【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［副作用］の「重大な副作用」の項に

「肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γ−ＧＴＰ、ＬＤＨ、Ａｌ−Ｐの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
横紋筋融解症：筋肉痛、脱力感、ＣＫ（ＣＰＫ）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うとともに、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［警告］の項を

「本剤の骨髄抑制に起因したと考えられる死亡例（敗血症、脳出血）あるいは高度の過敏反応に起因したと考えられる死亡例が認められている。骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
本剤による重篤な過敏症状の発現を防止するため、本剤投与前に必ず前投薬を行うこと（「用法及び用量」の項参照）。また、前投薬を実施した患者においても死亡例が報告されているので、患者の状態に十分に注意し、重篤な過敏症状が発現した場合は、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。なお、重篤な過敏症状が発現した症例には、本剤を再投与しないこと。（「重大な副作用」の項参照）。
投与に際しては緊急時に十分に措置できる設備の整った医療施設及び癌化学療法に十分な経験を持つ熟達した医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、「禁忌」、「慎重投与」の項を参照して適応患者の選択に十分注意すること。
なお、本剤使用にあたっては、添付文書を熟読のこと。」

と改め、［重要な基本的注意］の項の過敏反応に関する記載を

「重篤な過敏反応が起こることがあるので、観察を十分に行い、重篤な過敏症状（呼吸困難、胸痛、低血圧、頻脈、徐脈、潮紅、血管浮腫、発汗等）があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。本剤投与開始後１時間は頻回にバイタルサイン（血圧、脈拍数）のモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること。」

と改め、［副作用］の「重大な副作用」の項のショックに関する記載を

「ショック：ショックを起こすことがあるので観察を十分に行い、呼吸困難、胸痛、低血圧、頻脈、徐脈、潮紅、血管浮腫、発汗等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。」

と改め、白血球減少等の骨髄抑制に関する記載を

「白血球減少等の骨髄抑制：白血球減少、好中球減少、貧血［ヘモグロビン減少、赤血球減少等］、血小板減少、汎血球減少等があらわれることがあるので、末梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬等適切な処置を行うこと。また、骨髄抑制の持続により、感染症［尿路感染、上気道感染、敗血症、帯状疱疹、肺炎等］の併発が報告されている。（以下現行のとおり）」

と改め、腸管穿孔に関する記載を

「腸管穿孔、消化管出血、消化管潰瘍：腸管穿孔、消化管出血、消化管潰瘍があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。」

と改め、肝壊死、肝性脳症に関する記載を

「肝機能障害、黄疸：肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止すること。」

と改め、

「重篤な腸炎：出血性大腸炎、偽膜性大腸炎等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・下痢等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）：皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［副作用］の「重大な副作用」の項の

「骨髄機能抑制に伴う血液障害」の「出血」

を削除し、骨髄機能抑制に伴う血液障害に関する記載を

「骨髄機能抑制に伴う血液障害：汎血球減少、白血球減少、血小板減少、貧血、網赤血球減少、巨赤芽球様細胞の発現等があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。」

と改め、

「消化管障害：消化管潰瘍、出血、好中球減少性腸炎等の消化管障害があらわれたとの報告があるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。」

を追記する。

〈参考〉企業報告
Frei III,E.,et al.:Cancer Research,29:1325(1969)

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［副作用］の「重大な副作用」の項の

「骨髄機能抑制に伴う血液障害」の「出血」

を削除し、骨髄機能抑制に伴う血液障害に関する記載を

「骨髄機能抑制に伴う血液障害：汎血球減少、白血球減少、血小板減少、貧血、網赤血球減少、巨赤芽球様細胞の発現等の副作用が強くあらわれるので、頻回に血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。なお、高度な骨髄機能抑制の持続により、重篤な感染症、敗血症、出血等を併発し、死亡した症例も報告されている（「警告」の項参照）。」

と改め、

「中枢神経系障害、消化管潰瘍、肝膿瘍、急性膵炎、肺浮腫、間質性肺炎、有痛性紅斑」の「消化管潰瘍」

を削除し、

「消化管障害：消化管潰瘍、出血、好中球減少性腸炎等の消化管障害があらわれたとの報告があるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。」

を追記する。

〈参考〉企業報告
Frei III,E.,et al.:Cancer Research,29:1325(1969)

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［副作用］の項に新たに「重大な副作用」として

「間質性肺炎：発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、速やかに胸部Ｘ線等の検査を実施するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、発熱、咳嗽、呼吸困難等があらわれた場合には、本剤の服用を中止し、ただちに連絡するよう患者に対し注意を行うこと。」

を追記する。

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［禁忌］の項に

「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦」

を追記し、［副作用］の「重大な副作用」の項に

「血小板減少：血小板減少があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し適切な処置を行うこと〔紫斑、皮下出血等を伴う重篤な症例も報告されている。〕。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［副作用］の「重大な副作用」の項の間質性肺炎、肺線維症に関する記載を

「間質性肺炎、肺線維症：間質性肺炎、肺線維症（初期症状：呼吸困難、乾性咳嗽、発熱等）があらわれることがあるので、呼吸困難、乾性咳嗽等の呼吸器症状がみられた場合には投与を中止し、速やかに胸部Ｘ線等の検査を実施し、適切な処置を行うこと。」

と改め、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症 （Lyell症候群）、天疱瘡様症状に関する記載を

「皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell 症候群）、天疱瘡様症状、紅皮症型薬疹：皮膚粘膜眼症候群（Stevens- Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、天疱瘡様症状、紅皮症型薬疹があらわれることがあるので、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。」

と改める。

〈参考〉企業報告

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［慎重投与］の項に

「腎障害又はその既往歴のある患者〔腎機能を悪化させるおそれがある。〕」

を追記し、［重要な基本的注意］の項の膀胱炎様症状、肝機能異常に関する記載を

「本剤による膀胱炎様症状、肝機能障害が出現する場合には、末梢血中好酸球増多を伴うことが多いので、本剤投与中は定期的に血液検査（特に白血球数・末梢血液像の検査）を行うことが望ましい。好酸球数が増加した場合には、十分な経過観察を行うこと。」

と改め、［副作用］の「重大な副作用」の項の膀胱炎様症状に関する記載を

「膀胱炎様症状：頻尿、排尿痛、血尿、残尿感等の膀胱炎様症状があらわれることがある。観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止すること。」

と改め、肝機能異常に関する記載を

「肝機能障害、黄疸：黄疸、ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、Ａｌ−Ｐ等の著しい上昇を伴う肝機能障害または肝炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。」

と改め、

「腎機能障害：ＢＵＮ、クレアチニンの上昇等を伴う腎機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［慎重投与］の項に

「虚血性心疾患又はその既往歴のある患者〔症状を誘発もしくは悪化させるおそれがある。〕」

を追記し、［副作用］の「重大な副作用」の項の汎血球減少、白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少等の骨髄機能抑制に関する記載を

「汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少等の骨髄機能抑制があらわれることがあるので、観察を十分に行い、重度の異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。」

と改め、心不全、心筋梗塞、肺塞栓症に関する記載を

「心不全、心筋梗塞、狭心症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。」
「肺塞栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。」

と改める。

〈参考〉企業報告

を追記する。

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［重要な基本的注意］の項に

「本剤は添加物としてチメロサール（水銀化合物）を含有している。チメロサール含有製剤の投与（接種）により、過敏症（発熱、発疹、蕁麻疹、紅斑、そう痒等）があらわれたとの報告があるので、問診を十分に行い、投与後は観察を十分に行うこと。」

を追記する。

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［副作用］の「重大な副作用」の項のリチウム中毒に関する記載を

「リチウム中毒：リチウム中毒の初期症状として食欲低下、嘔気、嘔吐、下痢等の消化器症状、振戦、傾眠、錯乱等の中枢神経症状、運動障害、運動失調等の運動機能症状、発熱、発汗等の全身症状を示すことがあるので、このような症状が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、中毒が進行すると、急性腎不全により電解質異常が発現し、全身けいれん、ミオクローヌス等がみられることがある。　処置方法：（現行のとおり）」

と改め、

「悪性症候群（Syndrome malin）：向精神薬（抗精神病薬等）との併用により、悪性症候群があらわれることがあるので、無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。悪性症候群においては、筋肉障害［ＣＫ（ＣＰＫ）上昇］や横紋筋融解症が起こることがある。この際、急性腎不全に至る場合もあり、十分な観察を行うこと。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［慎重投与］の項に

「心疾患のある患者〔房室ブロック、心室頻拍等があらわれたとの報告がある。（「高齢者への投与」の項参照）〕」

を追記する。

〈参考〉企業報告

【措置内容】以下のように使用上の注意を改めること。

［副作用］の「重大な副作用」の項に

「肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γ−ＧＴＰの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。」

を追記する。

〈参考〉企業報告

を追記する。