ベージニオ錠50mg／ベージニオ錠100mg／ベージニオ錠150mg

1. 9.1.1 *間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が増悪するおそれがある。,,,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた胚・胎児発生毒性試験において、臨床曝露量に相当する用量から催奇形性（大動脈弓欠損、肋骨の欠損等）が認められている。

授乳しないことが望ましい。本剤のヒト乳汁中への移行については不明であるが、本剤及び活性代謝物であるN-脱エチル体（M2）はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 *肝機能障害

   ALT増加（8.1%）、AST増加（7.9%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 *重度の下痢（7.5% ^注3) ）
3. 11.1.3 *骨髄抑制

   好中球減少（42.2%）、白血球減少（32.0%）、貧血（19.1%）、血小板減少（11.0%）、リンパ球減少（10.6%）等があらわれることがある。

4. 11.1.4 *間質性肺疾患（1.2%）

   異常が認められた場合には、休薬し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、胸部CT等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと。,,,

5. 11.1.5 *静脈血栓塞栓症（1.7%）

   深部静脈血栓症（0.7%）、肺塞栓症（0.6%）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。

   注3) NCI-CTCAE ver. 4.0のグレード3以上の副作用

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ラットを用いた2年間がん原性試験において、臨床曝露量に相当する又は下回る用量から精巣間細胞の過形成及び良性腺腫が認められた。
2. 15.2.2  マウス、ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量を下回る用量から雄性生殖器への影響（精細管上皮の変性、精巣上体における精子減少等）が認められ、4週間の休薬で回復性は認められなかった。ラットを用いた試験において、雄授胎能への影響は認められなかった。
3. 15.2.3  マウス及びラットを用いた反復投与毒性試験において、それぞれ臨床曝露量の約14倍及び7倍に相当する用量で網膜変性及び網膜萎縮が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人進行癌患者12例に本剤100、150及び200mg ^注10) を単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。

   

   　

   表1）本剤100、150及び200mg ^注10) を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
   （幾何平均値及び変動係数%）

   	100mg 注10)	150mg	200mg 注10)
   例数	3	3	6
   Cmax (ng/mL)	127 (51)	167 (40)	214 (87)
   tmax 注4) (hr)	5.93 (5.92-7.98)	5.95 (3.95-6.05)	4.97 (3.95-5.95)
   AUC0-∞ (ng・hr/mL)	6970,6450 注5)	4450 (39)	5480 (95)
   CL/F (L/hr)	14.3,15.5 注5)	33.7 (39)	36.5 (95)
   VSS/F (L)	637,577 注5)	1120 (41)	947 (90)
   t1/2 注6) (hr)	27.5,24.1 注5)	21.9  (19.3-24.6)	16.3 (14.2-22.6)

   注4) 中央値（範囲）
   注5) 個別値（例数=2）
   注6) 幾何平均値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   進行癌患者116例に本剤100、150及び200mg ^注10) を1日2回反復経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。血漿中濃度は反復投与後5日に定常状態に到達した²⁾ （外国人データ）。

   

   　

   表2）本剤100、150及び200mg ^注10) を1日2回反復経口投与後（第1サイクル第28日目）の薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数%）

   	100mg 注10) 1日2回	150mg 1日2回	200mg 注10) 1日2回
   例数	7	64	45
   Cmax,ss (ng/mL)	240 (52)	251 (89)	305 (77)
   tmax,ss 注7) (hr)	4.00 (2.00-6.03)	3.97 (0.00-10.15)	4.08 (0.00-10.00)
   AUCτ,ss (ng・hr/mL)	2400 (54)	2380 注8) (95)	3120 注9) (72)

   注7) 中央値（範囲）
   注8) 例数=63
   注9) 例数=43

   τ:投与間隔（12時間）

1. 16.2.1 絶対的バイオアベイラビリティ

   健康成人8例に本剤200mg ^注10) を単回経口投与後、［¹³C₈］-アベマシクリブ0.4mgを単回静脈内投与したときのアベマシクリブの絶対的バイオアベイラビリティは45%（90%信頼区間:40～51%）であった³⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人24例に本剤150mgを食後投与したとき、空腹時投与と比較して、アベマシクリブのAUC_0-∞及びC_maxの最小二乗幾何平均値はそれぞれ13%及び30%増加し、t_maxの中央値は同程度であった⁴⁾ （外国人データ）。

アベマシクリブのヒト血漿蛋白結合率は高く（平均値:約96～98%）、152～5066ng/mLまでの濃度範囲では濃度依存性は見られなかった。アベマシクリブは、血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白質と結合する（in vitro）⁵⁾ 。

アベマシクリブと同程度の活性を有する主要代謝物であるM2、水酸化N-脱エチル体（M18）及び水酸化体（M20）のヒト血漿蛋白結合率も高く、約89～94%であった。

アベマシクリブは主としてCYP3Aにより代謝され、主な代謝経路は、代謝物M2を産生する経路である。その他の代謝物として、M20、M18及び酸化体（M1）が認められた（in vitro）。健康成人6例に［¹⁴C］-アベマシクリブ150mgを単回経口投与後のAUCに基づくアベマシクリブ及び活性代謝物の血漿中での存在量は、アベマシクリブ（34%）、M2（13%）、M18（5%）及びM20（26%）であった^{6) ,7)} （外国人データ）。

アベマシクリブは主に肝代謝により消失する。健康成人6例に［¹⁴C］-アベマシクリブ150mgを単回経口投与後336時間までに、投与量の約81%が糞便中に排泄され、約3.4%が尿中に排泄された。糞便中に検出された放射能のほとんどは代謝物であった⁷⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   重度の肝機能障害を有する被験者6例に本剤200mg ^注10) を単回経口投与したとき、正常な肝機能を有する被験者10例と比較して、総活性物質（アベマシクリブ、M2、M18及びM20の合算）の非結合型の曝露量（AUC）が2.69倍増加し、アベマシクリブの消失半減期は24時間から55時間へ延長した。一方、軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者9例及び10例での曝露量は正常な肝機能を有する被験者と同程度であった⁸⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 クラリスロマイシン

   進行又は転移性癌患者26例にクラリスロマイシン（500mg 1日2回反復）投与後、本剤50mg ^注10) を単回経口投与したとき、アベマシクリブのAUC_0-∞は非併用例と比較して約3.4倍増加し、総活性物質のAUC_0-∞は2.2倍増加した⁹⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人24例にリファンピシン（600mg 1日1回反復）投与後、本剤200mg ^注10) を単回経口投与したとき、総活性物質のAUC_0-∞及びC_maxは非併用例と比較してそれぞれ約77%及び約45%減少した¹⁰⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 その他
   • (1)トランスポーター

     アベマシクリブはP-gp及びBCRPを阻害する（in vitro）⁶⁾ 。

   • (2)メトホルミン

     健康成人36例に本剤400mg ^注10) を単回経口投与後、メトホルミン（腎トランスポーターOCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質）1000mgを単回経口投与したとき、メトホルミンのAUC_0-∞は非併用例と比較して37%増加した¹¹⁾ （外国人データ）。

     注10) 本剤の承認された用量は1回150mgである。

• 〈ホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌〉

1. 17.1.1 国際共同第III相無作為化比較試験（MONARCH2試験）

   ホルモン受容体陽性かつHER2陰性であり、内分泌療法歴のある手術不能又は再発乳癌患者669例を対象に、本剤+フルベストラントとプラセボ+フルベストラントを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相国際共同試験を実施した。

   本剤150mg ^注11) 又はプラセボ（1日2回）とフルベストラント500mg（1サイクルを28日間として、第1サイクルの1及び15日目並びに第2サイクル以降の1日目）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した。

   主要評価項目である治験責任医師判定による無増悪生存期間について、本剤+フルベストラントの併用投与により、プラセボ+フルベストラントの併用投与と比較して統計学的に有意な延長が認められた¹²⁾ 。

   注11) 試験開始時には本剤の用量は200mgと設定されたものの、下痢等により休薬又は減量に至った症例が多数認められたことから、本剤の投与を新たに開始する患者及び200mgで投与されている患者に対して、本剤を150mgで投与することに変更された。本剤の承認された用量は1回150mgである。

   　

   表1）国際共同第III相無作為化比較試験（MONARCH2試験）における成績

   	本剤+フルベストラント 投与群	プラセボ+フルベストラント 投与群
   症例数 (日本人症例数)	446(64)	223(31)
   イベント発現例数	222	157
   無増悪生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	16.4 (14.4-19.3)	9.3 (7.4-11.4)
   ハザード比 (95%信頼区間)	0.553 (0.449-0.681)
   層別ログランク検定(両側)	p<0.0000001

   

   　

   本剤が投与された441例（日本人63例を含む）に認められた主な副作用は、下痢（80.0%）、好中球減少症（41.6%）、悪心（34.4%）、疲労（30.9%）、腹痛（27.5%）等であった。

   　

1. 17.1.2 国際共同第III相無作為化比較試験（MONARCH3試験）

   ホルモン受容体陽性かつHER2陰性であり、内分泌治療歴のない手術不能又は再発閉経後乳癌患者493例を対象に、本剤+非ステロイド性アロマターゼ阻害剤（nonsteroidal aromatase inhibitor:NSAI、レトロゾール又はアナストロゾール）とプラセボ+NSAIを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相国際共同試験を実施した。

   本剤150mg又はプラセボ（1日2回）とレトロゾール2.5mg又はアナストロゾール1mg（1日1回）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した。

   主要評価項目である治験責任医師判定による無増悪生存期間について、本剤+NSAIの併用投与により、プラセボ+NSAIの併用投与と比較して統計学的に有意な延長が認められた¹³⁾ 。

   　

   表2）国際共同第III相無作為化比較試験（MONARCH3試験）における成績

   	本剤+NSAI投与群	プラセボ+NSAI投与群
   症例数 (日本人症例数)	328(38)	165(15)
   イベント発現例数	108	86
   無増悪生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	NE	14.73 (11.11-17.46)
   ハザード比 (95%信頼区間)	0.543 (0.409-0.723)
   層別ログランク検定(両側)	p=0.000021
   NE:推定不能

   

   　

   本剤が投与された327例（日本人38例を含む）に認められた主な副作用は、下痢（78.9%）、好中球減少症（39.1%）、疲労（31.8%）、悪心（30.3%）、貧血（24.2%）等であった。

   　

• 〈ホルモン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法〉

1. 17.1.3 国際共同第III相無作為化比較試験（monarchE試験）

   ホルモン受容体陽性かつHER2陰性の乳癌の術後患者 ^注12) 5637例を対象に、本剤+内分泌療法と内分泌療法を比較する無作為化非盲検第III相国際共同試験を実施した。

   本剤150mg（1日2回）は病態の悪化等が認められるまで最長24ヵ月間投与し、医師選択の標準的な内分泌療法剤（タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤等の単独投与、又はLH-RHアゴニストとの併用投与）は5～10年間投与することとされ、再発又は投与中止基準に該当するまで継続することとされた。

   主要評価項目である治験責任医師判定による浸潤性疾患のない生存期間について、本剤+内分泌療法の併用投与（2808例、うち日本人181例）により、内分泌療法（2829例、うち日本人196例）と比較して統計学的に有意な延長が認められた（ハザード比（95%信頼区間）:0.747（0.598-0.932）、p=0.00957（層別ログランク検定）、有意水準（両側）0.0264）¹⁴⁾ 。（2020年3月16日データカットオフ）

   再発高リスク ^注13) の術後乳癌患者における浸潤性疾患のない生存期間は下表のとおりであった¹⁵⁾ 。,

   注12) 登録された患者のうち、化学療法歴及び放射線療法歴のある患者はそれぞれ94.4%及び95.4%であった。
   注13) 再発高リスクの定義は、以下①又は②のいずれかの基準（monarchE試験コホート1の患者選択基準に相当）に該当することとする。
   ①病理検査で同側腋窩リンパ節の4個以上で転移陽性。
   ②病理検査で同側腋窩リンパ節の1～3個で転移陽性（術前薬物療法前の細胞診も可）、かつ原発腫瘍径5cm以上（術前薬物療法前の画像検査も可）又はModified Bloom-Richardson grading systemによる組織学的グレード3¹⁶⁾ 。

   表3）国際共同第III相無作為化比較試験における再発高リスクの術後乳癌患者（monarchE試験コホート1）の成績

   	本剤+内分泌療法群	内分泌療法群
   症例数 (日本人症例数)	2555(169)	2565(175)
   イベント発現例数	127	182
   2年無浸潤疾患生存率 (95%信頼区間)	92.1 (90.3-93.6)	88.4 (86.2-90.2)
   ハザード比 (95%信頼区間)	0.714 (0.569-0.896)

   　

   

   　

   本剤が投与された2791例（日本人181例を含む）に認められた主な副作用は、下痢（79.1%）、好中球減少症（42.6%）、白血球減少症（34.4%）、疲労（29.2%）、腹痛（27.6%）等であった。

アベマシクリブはCDK4及び6に対する阻害作用を有する低分子化合物であり、CDK4/6とサイクリンDの複合体の活性を阻害し、retinoblastoma（Rb）タンパクのリン酸化を阻害することにより、細胞周期の進行を停止し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる^{17) ,18)} 。

ヒト乳癌由来ZR-75-1、MCF-7、T47-D及びMDA-MB-453細胞株並びにヒト乳癌患者由来ST941/HI腫瘍組織片を皮下移植したマウスにおいて、アベマシクリブは腫瘍増殖抑制作用を示した。また、T47-D細胞株及びST941/HI腫瘍組織片を皮下移植したマウスにおいて、アベマシクリブと内分泌療法剤（フルベストラント又は4-ヒドロキシタモキシフェン）との併用により、腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた。