メキニスト錠0.5mg／メキニスト錠2mg

1. 9.1.1 心疾患又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害患者

   本剤の曝露量が増加する可能性がある。,

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。本剤を妊娠中に投与する場合、及び投与中に妊娠した場合には、胎児に対する危険性を患者に説明すること。動物実験では、ラットにおいて母動物の体重増加量の低値、着床後死亡率の高値傾向又は胎児体重の低値が0.094/0.031mg/kg/日（初回/2回目以降の投与量；臨床曝露量（AUC）の約0.3倍）以上の群でみられ、ウサギにおいて母動物の体重増加量の低値、流産、胎児体重の低値及び骨格異常の発現頻度の増加が0.077/0.0385mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.1倍）以上の群で認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトの乳汁中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 心障害^{注1）、注2）、注3）}

   心不全（0.1%、0.5%）、左室機能不全（0.2%、1.4%）、駆出率減少（5.7%、4.7%）等の重篤な心障害があらわれることがある。,

2. 11.1.2 肝機能障害^{注1）、注2）、注3）}

   ALT（10.9%、4.3%）、AST（10.2%、5.2%）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。,

3. 11.1.3 間質性肺疾患（頻度不明）^{注1）、注2）、注3）}
4. 11.1.4 横紋筋融解症（0.4%、頻度不明）^{注1）、注2）、注3）}

5. 11.1.5 静脈血栓塞栓症（0.3%、頻度不明）^{注1）、注2）、注3）}
6. 11.1.6 脳血管障害^{注1）、注2）、注3）}

   脳出血（いずれも頻度不明）、脳血管発作（いずれも頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。

注1）重大な副作用の発現頻度は、ダブラフェニブとの併用時、本剤単独投与時の順に記載した。

1. 15.2.1 ラットの0.016mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.2倍）以上の群で卵胞嚢胞の増加及び黄体数の減少がみられたことから、受胎能に悪影響を及ぼす可能性が示唆された。
2. 15.2.2 マウスの0.25mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約3倍）以上の群で心臓の病理組織学的変化を伴わない左室機能の低下並びに心拍数及び心重量の低値、ラットの1mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.5～0.8倍）群で血清リンの高値を伴う心筋の鉱質沈着及び壊死がみられた。
3. 15.2.3 In vitro 3T3 NRU光毒性試験において、本剤は光毒性を有する可能性が示唆された。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人固形癌患者6例に、ダブラフェニブ150mgの1日2回併用下でトラメチニブ2mgを1日1回空腹時に反復経口投与した時、トラメチニブの血漿中濃度は投与後1時間で最高濃度に達した¹⁾ 。
   外国人固形癌患者4例にトラメチニブ2mgを単回経口投与及び［¹⁴C］トラメチニブ5μgを単回静脈内投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、約72.3%であった²⁾ 。

   

   日本人固形癌患者にダブラフェニブ併用下でトラメチニブ2mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中トラメチニブの薬物動態パラメータ

   	例数 （n）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC#1 （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   1日目	6	7.82 （112）	0.97 （0.9-23.8）	376#2 （23.1）	82.9#2 （46.8）
   21日目	6	32.5 （20.2）	1.2 （0.9-5.9）	448 （25.5）	-
   幾何平均値（変動係数%）、Tmaxは中央値（最小値-最大値） #1：1日目はAUCinf、21日目はAUC0-24h #2：n=5

1. 16.2.1 食事の影響

   外国人固形癌患者24例にトラメチニブ2mg^注）を高脂肪・高カロリー食摂食後に単回経口投与した時の血漿中トラメチニブのAUC及びCmaxは絶食下に比べて、それぞれ約10及び70%低下した³⁾ 。

トラメチニブのヒト血漿蛋白結合率は96.3～98.6%であり、血液／血漿中濃度比は約3であった^{4) ,5)} （in vitro）。

1. 16.4.1 In vitro

   トラメチニブは主にカルボキシエステラーゼにより脱アセチル化され、わずかにCYP3A4でも代謝された^{6) ,7)} 。

2. 16.4.2 In vivo

   外国人固形癌患者2例に［¹⁴C］トラメチニブ（溶液）2mg^注）を単回経口投与した時の血漿中には、未変化体が検出され（血漿中放射能の約50%以下）、代謝物として脱アセチル体、脱アセチル体の酸化体及び脱アセチル体のグルクロン酸抱合体が検出された⁸⁾ 。

外国人固形癌患者2例に［¹⁴C］トラメチニブ（溶液）2mg^注）を単回経口投与後の主排泄経路は糞中であり、放射能の糞中回収率は投与放射能の35%以上（総回収量の81%以上）、尿中回収率は投与放射能の9.0%以下（総回収量の19%以下）であった。放射能回収率は投与10日間後までで50%未満であった⁸⁾ 。

1. 16.7.1 In vitro

   トラメチニブはCYP2C8、2C9及び2C19を阻害し（IC₅₀：それぞれ0.34、4.1及び5.0μM）、CYP3A4及び2B6を誘導すると考えられた。また、Pgp及びBSEPの基質であり、Pgp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3及びMATE1を阻害した（IC₅₀：それぞれ5.5、1.1、1.3、0.94、1.34、2.58及び0.0609μM）^{9) ,10) ,11) ,12)} 。

2. 16.7.2 In vivo

   ダブラフェニブ
   外国人固形癌患者17例にトラメチニブ2mgの1日1回反復経口投与とダブラフェニブ150mgの1日2回反復経口投与を併用した時、血漿中ダブラフェニブのCmax及びAUCは、ダブラフェニブ単独投与時に比べて、それぞれ約16及び23%増加した¹³⁾ 。

注）本剤の承認用法・用量は、ダブラフェニブとの併用において、通常、成人にはトラメチニブとして2mgを1日1回、空腹時に経口投与である。

• 〈根治切除不能な悪性黒色腫〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（MEK116885試験）

     BRAF V600E/K変異を有する^注1）①進行固形癌患者（第Ⅰ相パート）及び②根治切除不能な悪性黒色腫患者（第Ⅱ相パート）（症例数：①6例及び②6例）を対象にトラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を併用する第Ⅰ/Ⅱ相非盲検非対照試験を実施した。第Ⅱ相パートにおける奏効率^注2）は83%（5/6例）であった¹⁾ 。
     副作用発現頻度は、100%（12/12例）であった。主な副作用は、発熱66.7%（8/12例）、AST増加及び末梢性浮腫各 50.0%（6/12例）であった。
     注1）コンパニオン診断薬として製造販売承認されているTHxID BRAFキットを用いて検査された。
     注2）RECIST（ver 1.1）ガイドラインによる治験責任医師判定に基づく判定（CR+PR）

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相臨床試験（MEK116513試験、COMBI-v）

     BRAF V600E/K変異を有する^注1）根治切除不能な悪性黒色腫患者704例を対象に、トラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を併用する群（併用療法群352例）とベムラフェニブ（1回960mgを1日2回連日投与）を投与する群（ベムラフェニブ群352例）と比較した第Ⅲ相非盲検無作為化比較試験を実施した。全生存期間（OS）の中間解析において、ベムラフェニブ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定した中央値：併用療法群未到達、ベムラフェニブ群17.2ヵ月、ハザード比0.69（95%信頼区間：0.53-0.89）、層別log-rank検定p=0.005］¹⁴⁾ 。

     

     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、91%（320/350例）であった。主な副作用は、発熱 47%（163/350例）、悪寒 28%（98/350例）及び悪心 23%（81/350例）であった。

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相臨床試験（MEK115306試験、COMBI-d）

     BRAF V600E/K変異を有する^注1）根治切除不能な悪性黒色腫患者423例を対象に、トラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を併用する群（併用療法群211例）とダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を投与する群（単剤療法群212例）を比較した第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。無増悪生存期間（PFS）の解析において、単剤療法群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定した中央値：併用療法群9.3ヵ月、単剤療法群8.8ヵ月、ハザード比0.75（95%信頼区間：0.57-0.99）、層別log-rank検定 p=0.035］¹⁵⁾ 。なお、OSの最終解析において、Kaplan-Meier法で推定した中央値は併用療法群で25.1ヵ月、単剤療法群で18.7ヵ月であった［ハザード比0.71（95%信頼区間：0.55-0.92）］。
     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、86%（179/209例）であった。主な副作用は、発熱47%（98/209例）、悪寒 27%（57/209例）及び疲労 25%（52/209例）であった。

• 〈悪性黒色腫の術後補助療法〉
  1. 17.1.4 国際共同第Ⅲ相臨床試験（F2301試験、COMBI-AD）

     BRAF V600E/K変異を有する^注1）再発ハイリスク（American Joint Committee on Cancer（AJCC）Melanoma of the Skin Staging version 7に基づく病期Ⅲa：リンパ節転移1mm超、Ⅲb、Ⅲc）の悪性黒色腫の術後患者870例（日本人患者5例を含む）を対象に、ダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）とトラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）を併用する群（併用療法群438例）とプラセボ群（432例）を比較した第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。併用療法もしくはプラセボの投与期間は12ヵ月間とした。無再発生存期間（RFS）の解析において、プラセボ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定したRFSの中央値：併用療法群未到達、プラセボ群16.6ヵ月、ハザード比0.47（95%信頼区間：0.39-0.58）、層別log-rank検定 p=1.53×10^-14］¹⁶⁾ 。

     

     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、91.5%（398/435例（日本人患者3例を含む））であった。主な副作用は、発熱56.1%（244/435例）、疲労39.1%（170/435例）、悪寒 35.6%（155/435例）であった。

• 〈非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.5 国際共同第Ⅱ相臨床試験（E2201試験）

     BRAF V600E変異を有する^注3）切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、ダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）とトラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）の併用投与（①白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のある患者57例（日本人患者1例を含む）、②化学療法歴のない患者36例）を検討する第Ⅱ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率^注2）（%）はそれぞれ①63.2（95%信頼区間：49.3-75.6）及び②61.1（95%信頼区間：43.5-76.9）であった¹⁷⁾ 。
     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、89.2%（83/93例（日本人患者1例を含む））であった。主な副作用は、発熱49.5%（46/93例）、悪心38.7%（36/93例）、嘔吐及び皮膚乾燥 26.9%（25/93例）であった。
     注3）米国のClinical Laboratory Improvement Amendments（CLIA）認定又は同等と考えられる検査機関で任意の遺伝子検査法を用いて検査された。当該検査法との同等性が確認されたオンコマイン Dx Target Test CDx システムがコンパニオン診断薬等として製造販売承認されている。

トラメチニブは、MEK1及びMEK2の活性化並びにキナーゼ活性を阻害した¹⁸⁾ 。また、トラメチニブは、A375P F11細胞株を皮下移植したマウスの腫瘍組織において、MEKの基質であるERKのリン酸化を阻害した¹⁹⁾ 。

1. 18.2.1 In vitro
   1. (1) トラメチニブは、BRAF V600E変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（UACC-257、SK-MEL-1、COLO-829等）及びヒト非小細胞肺癌由来MV522細胞株、BRAF V600K変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（WW165、YUMAC、YULAC及びYUSIT1）並びにBRAF V600D変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来WM-115細胞株の増殖を抑制した^{20) ,21)} 。
   2. (2) トラメチニブを、BRAF阻害薬であるダブラフェニブと併用することにより、UACC-257、SK-MEL-1、COLO-829、MV522細胞株等に対する増殖抑制作用は各薬剤単独処理と比較して増強した^{20) ,21)} 。
2. 18.2.2 In vivo

   トラメチニブは、BRAF V600E変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来A375P F11細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した。また、トラメチニブとダブラフェニブを併用投与することにより、各薬剤単独投与と比較して腫瘍増殖抑制作用が増強した²²⁾ 。