タフィンラーカプセル50mg／タフィンラーカプセル75mg

1. 9.1.1 心疾患又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害患者

   本剤の曝露量が増加する可能性がある。,

1. 9.4.1 妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は避妊を行うよう指導すること。マウス、ラット及びイヌでは雄性生殖器に悪影響が認められている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験では、ラットにおいて母動物の体重増加量・胎児体重の低値、骨化遅延が20mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.3倍）以上の群でみられ、黄体数・着床数の低値、着床前・後死亡率の高値、生存胎児数の低値、心室中隔欠損及び胸腺分離が300mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約1.9倍）群で認められている。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトの乳汁中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 有棘細胞癌^{注1）、注2）、注3）}

   皮膚有棘細胞癌（0.5%、1.6%）、ケラトアカントーマ（0.3%、3.7%）、ボーエン病（0.5%、頻度不明）があらわれることがある。

2. 11.1.2 悪性腫瘍（二次発癌）^{注1）、注2）、注3）}

   原発性悪性黒色腫（0.1%、1.1%）等の悪性腫瘍（二次発癌）があらわれることがある。

3. 11.1.3 心障害^{注1）、注2）、注3）}

   心不全（0.1%、0.5%）、左室機能不全（0.2%、1.4%）、駆出率減少（5.7%、4.7%）等の重篤な心障害があらわれることがある。,

4. 11.1.4 肝機能障害^{注1）、注2）、注3）}

   ALT（10.9%、1.6%）、AST（10.2%、0.5%）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。,

5. 11.1.5 静脈血栓塞栓症（0.3%、頻度不明）^{注1）、注2）、注3）}
6. 11.1.6 脳血管障害^{注1）、注2）、注3）}

   脳出血（いずれも頻度不明）、脳血管発作（いずれも頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。
   注1）重大な副作用の発現頻度は、トラメチニブとの併用時、本剤単独投与時の順に記載した。

1. 15.1.1 臨床試験において、RAS遺伝子変異を有する腫瘍の発現が報告されている。

1. 15.2.1 変異型RASを伴う野生型BRAF細胞をBRAF阻害剤で処理することにより、MAPKシグナル伝達の活性化が示されている¹⁾ 。
2. 15.2.2 マウス、ラット及びイヌにおいて精巣／精巣上体に悪影響（精上皮の変性、精細管萎縮、精子数減少等）が5mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.2倍）以上の群でみられ、ラット及びイヌでは休薬後においても回復性は認められなかった。
3. 15.2.3 マウス、ラット及びイヌにおいて心臓又は血管への悪影響（冠動脈の変性／壊死、出血、房室弁の肥大／出血、心房の線維血管性増殖、肝動脈の変性、血管／血管周囲炎等）が15mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.5倍）以上の群でみられた。
4. 15.2.4 イヌにおいて気管支肺胞の炎症が20mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約8.4倍）以上の群でみられた。
5. 15.2.5 In vitro 3T3光毒性試験で陽性を示し、また、ヘアレスマウスを用いたin vivo試験で100mg/kg（臨床曝露量（Cmax）の約31倍）以上の群で光毒性反応がみられた。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人固形癌患者12例にダブラフェニブ75～150mg（ヒプロメロースカプセル）を空腹時に単回経口投与した時、血漿中ダブラフェニブ濃度は投与1.0～4.0時間後に最大となった²⁾ 。その後、血漿中ダブラフェニブ濃度は二相性を示して低下し、消失半減期は約5～15時間であった。Cmax及びAUC_0-12hは75mg群と100mg群の間では投与量増加に伴い増加したが、100mg群と150mg群は同程度であった。反復投与後の血漿中ダブラフェニブのAUC_0-12hは単回投与時と比べて約40%減少し、ダブラフェニブ代謝の自己誘導が示唆された。血漿中ダブラフェニブ濃度は、投与開始後21日目までには定常状態に達すると考えられた。外国人固形癌患者4例のマイクロドーズ試験で、ダブラフェニブ150mgを単回経口投与した時の、［¹⁴C］ダブラフェニブ50μgを単回静脈内投与に対する絶対的バイオアベイラビリティは94.5%であった³⁾ 。

   

   日本人固形癌患者にダブラフェニブ75～150mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中ダブラフェニブの薬物動態パラメータ

   	投与量 （mg）	例数 （n）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-12h （μg・hr/mL）	T1/2 （hr）
   1日目	75	3	1.39 （29.9）	4.0 （3.0-4.0）	4.63 （35.6）	15.2（2,140.1）
   	100	3	3.81 （32.2）	1.0 （0.9-2.0）	11.4 （42.9）	13.1（55.4）
   	150	6	2.41 （40.1）	2.5 （1.0-4.0）	9.24 （29.3）	5.07（47.0）a
   21日目	75	3	1.43 （75.5）	3.0 （1.5-4.0）	2.85 （41.5）	-
   	100	3	2.90 （22.1）	1.0 （0.9-2.0）	6.02 （17.3）	-
   	150	5	2.08 （37.0）	1.5 （1.0-3.0）	5.90 （33.3）	-
   幾何平均値（変動係数%）、Tmaxは中央値（最小値-最大値） a：n=5

1. 16.2.1 食事の影響

   外国人固形癌患者14例にダブラフェニブ150mgを高脂肪・高カロリー食摂食後に単回経口投与した時、AUC及びCmaxは絶食下に比べてそれぞれ約31及び51%低下した。また、食後のTmax（6時間）は絶食下（2時間）に比べて遅延した⁴⁾ 。

ダブラフェニブのヒト血漿蛋白結合率は99.7%であった⁵⁾ （in vitro）。

1. 16.4.1 In vitro

   ダブラフェニブは主にCYP2C8及び3A4により水酸化体に代謝され、更にCYP3A4によりカルボン酸体に代謝された。また、カルボン酸体は非酵素的に脱メチル化された⁶⁾ 。

2. 16.4.2 In vivo

   血漿中には、主にカルボン酸体が検出された（血中放射能の約54%）（外国人）⁷⁾ 。その他にはt-ブチル基が酸化された水酸化体、脱カルボン酸化された脱メチル体が検出された^{2) ,7)} （外国人及び日本人）。

外国人固形癌患者4例に［¹⁴C］ダブラフェニブの95mg（懸濁液）を単回経口投与した時、尿糞中には投与量の93.8%が回収された（投与後240時間）。放射能の主排泄経路は糞中（投与量の約71.1%）であり、尿中には22.7%が回収された⁷⁾ 。

1. 16.7.1 In vitro

   ダブラフェニブはCYP2B6及び3A4を誘導した⁸⁾ 。また、ダブラフェニブはCYP2C8及び2C19を阻害した（IC₅₀値：それぞれ8.2及び22.4μmol/L）⁹⁾ 。ダブラフェニブはPgp及びBCRPの基質であった¹⁰⁾ 。

2. 16.7.2 In vivo
   1. (1) ケトコナゾール

      外国人固形癌患者16例にCYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール（経口剤は国内未承認）400mgの1日1回反復経口投与をダブラフェニブ75mg^注）の1日2回反復経口投与と併用したときのダブラフェニブのAUC及びCmaxは、ダブラフェニブ単独投与に比べてそれぞれ約71及び33%増加した¹¹⁾ 。

   2. (2) ゲムフィブロジル

      外国人固形癌患者17例にCYP2C8の阻害作用を有するゲムフィブロジル（国内未承認）600mgの1日2回反復経口投与をダブラフェニブ75mg^注）の1日2回反復経口投与と併用したとき、ダブラフェニブ単独投与に比べてダブラフェニブのAUCは約47%増加したものの、Cmaxは変化しなかった¹²⁾ 。

   3. (3) ワルファリン

      外国人固形癌患者14例にダブラフェニブ150mgの1日2回反復経口投与とワルファリン（S体：CYP2C9の基質、R体：CYP3A4及びCYP1A2の基質）15mg単回経口投与を併用したときのワルファリンのAUCは、ワルファリン単独投与に比べて、S体で約37%、R体で約33%減少した。また、ワルファリンのCmaxはワルファリン単独投与に比べて、S体で約18%、R体で約19%増加した¹³⁾ 。

   4. (4) ミダゾラム

      外国人固形癌患者12例にダブラフェニブ150mgの1日2回反復経口投与とミダゾラム（CYP3Aの基質）3mgの単回経口投与を併用したときのミダゾラムのAUC及びCmaxは、ミダゾラム単独投与に比べてそれぞれ約74及び61%減少した¹⁴⁾ 。

   5. (5) リファンピシン

      外国人固形癌患者17例にCYP3A及びCYP2C8の誘導作用を有するリファンピシン600mgの1日1回反復経口投与をダブラフェニブ150mgの1日2回反復投与と併用したとき、ダブラフェニブ単独投与に比べて、ダブラフェニブのCmaxは27%、AUCは34%減少した¹⁵⁾ 。

   6. (6) ロスバスタチン

      外国人がん患者16例にロスバスタチン（OATP1B1及びOATP1B3の基質）10mgの単回経口投与をダブラフェニブ150mgの1日2回経口投与と併用したとき、ダブラフェニブ非併用投与に比べて、ロスバスタチンのCmaxは94%、AUCは22%増加した。また、ダブラフェニブ150mgを1日2回14日間反復投与した後にロスバスタチン10mgを単回経口投与したとき、ダブラフェニブ非併用投与に比べて、ロスバスタチンのCmaxは156%増加、AUCは7%増加した¹⁶⁾ 。

   7. (7) その他の薬剤

      トラメチニブ
      外国人固形癌患者17例にトラメチニブ2mgの1日1回反復経口投与とダブラフェニブ150mgの1日2回反復経口投与を併用した時、血漿中ダブラフェニブのCmax及びAUCは、ダブラフェニブ単独投与時に比べて、それぞれ約16及び23%増加した¹⁷⁾ 。
      ラベプラゾール
      外国人固形癌患者17例にラベプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgの1日1回反復経口投与をダブラフェニブ150mgの1日2回反復経口投与と併用したとき、ダブラフェニブ単独投与に比べてダブラフェニブのAUCは3%増加し、Cmaxは12%減少した¹⁵⁾ 。
      注）本剤の承認用法・用量は、ダブラフェニブとして1回150mgを1日2回、空腹時経口投与である。

• 〈根治切除不能な悪性黒色腫〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（MEK116885試験）

     BRAF V600E/K変異を有する^注1）①進行固形癌患者（第Ⅰ相パート）及び②根治切除不能な悪性黒色腫患者（第Ⅱ相パート）（症例数：①6例及び②6例）を対象にダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）とトラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）を併用する第Ⅰ/Ⅱ相非盲検非対照試験を実施した。第Ⅱ相パートにおける奏効率^注2）は83%（5/6例）であった¹⁸⁾ 。
     
     副作用発現頻度は、100%（12/12例）であった。主な副作用は、発熱66.7%（8/12例）、AST増加及び末梢性浮腫各50.0%（6/12例）であった。
     注1）コンパニオン診断薬として製造販売承認されているTHxID BRAFキットを用いて検査された。
     注2）RECIST（ver 1.1）ガイドラインによる治験責任医師判定に基づく判定（CR+PR）

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相臨床試験（MEK116513試験、COMBI-v）

     BRAF V600E/K変異を有する^注1）根治切除不能な悪性黒色腫患者704例を対象に、ダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）とトラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）を併用する群（併用療法群352例）とベムラフェニブ（1回960mgを1日2回連日投与）を投与する群（ベムラフェニブ群352例）と比較した第Ⅲ相非盲検無作為化比較試験を実施した。全生存期間（OS）の中間解析において、ベムラフェニブ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定した中央値：併用療法群未到達、ベムラフェニブ群17.2ヵ月、ハザード比0.69（95%信頼区間：0.53-0.89）、層別log-rank検定 p=0.005］¹⁹⁾ 。

     

     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、91%（320/350例）であった。主な副作用は、発熱47%（163/350例）、悪寒28%（98/350例）及び悪心23%（81/350例）であった。

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相臨床試験（MEK115306試験、COMBI-d）

     BRAF V600E/K変異を有する^注1）根治切除不能な悪性黒色腫患者423例を対象に、ダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）とトラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）を併用する群（併用療法群211例）と、ダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を投与する群（単剤療法群212例）を比較した第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。無増悪生存期間（PFS）の解析において、単剤療法群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定した中央値：併用療法群9.3ヵ月、単剤療法群8.8ヵ月、ハザード比0.75（95%信頼区間：0.57-0.99）、層別log-rank検定 p=0.035］²⁰⁾ 。なお、OSの最終解析において、Kaplan-Meier法で推定した中央値は併用療法群で25.1ヵ月、単剤療法群で18.7ヵ月であった［ハザード比0.71（95%信頼区間：0.55-0.92）］。
     
     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、併用療法群では、86%（179/209例）であった。主な副作用は、発熱47%（98/209例）、悪寒27%（57/209例）及び疲労25%（52/209例）であった。単剤療法群では、88%（186/211例）であった。主な副作用は、過角化30%（63/211例）、疲労27%（56/211例）及び脱毛症25%（52/211例）であった。

  4. 17.1.4 海外第Ⅲ相臨床試験（BRF113683試験、BREAK-3）

     BRAF V600E変異を有する^注3）根治切除不能な悪性黒色腫患者250例を対象に、ダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）を投与する群（187例）とダカルバジン1,000mg/m²（体表面積）を3週毎に静脈内投与する群（63例）を比較した第Ⅲ相非盲検無作為化比較試験を実施した。PFSの解析において、ダカルバジン群と比較してダブラフェニブ投与群における統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定した中央値：ダブラフェニブ投与群5.1ヵ月、ダカルバジン群2.7ヵ月、ハザード比0.30（95%信頼区間：0.18-0.51）、層別log-rank検定 p＜0.0001］²¹⁾ 。

     

     ダブラフェニブ投与群における副作用発現頻度は、88%（164/187例）であった。主な副作用は、過角化34%（63/187例）、皮膚乳頭腫21%（40/187例）、脱毛症20%（37/187例）であった。
     
     注3）中央測定機関でResponse Genetics, Inc（RGI）IUO assayを用いて検査された。当該検査法との同等性が確認されたTHxID BRAFキットがコンパニオン診断薬として製造販売承認されている。

• 〈悪性黒色腫の術後補助療法〉
  1. 17.1.5 国際共同第Ⅲ相臨床試験（F2301試験、COMBI-AD）

     BRAF V600E/K変異を有する^注1）再発ハイリスク（American Joint Committee on Cancer（AJCC）Melanoma of the Skin Staging version 7に基づく病期Ⅲa：リンパ節転移1mm超、Ⅲb、Ⅲc）の悪性黒色腫の術後患者870例（日本人患者5例を含む）を対象に、ダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）とトラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）を併用する群（併用療法群438例）とプラセボ群（432例）を比較した第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。併用療法もしくはプラセボの投与期間は12ヵ月間とした。無再発生存期間（RFS）の解析において、プラセボ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Kaplan-Meier法で推定したRFSの中央値：併用療法群未到達、プラセボ群16.6ヵ月、ハザード比0.47（95%信頼区間：0.39-0.58）、層別log-rank検定 p=1.53×10^-14］²²⁾ 。

     

     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、91.5%（398/435例（日本人患者3例を含む））であった。主な副作用は、発熱56.1%（244/435例）、疲労39.1%（170/435例）、悪寒35.6%（155/435例）であった。

• 〈非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.6 国際共同第Ⅱ相臨床試験（E2201試験）

     BRAF V600E変異を有する^注4）切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、ダブラフェニブ（1回150mgを1日2回連日投与）とトラメチニブ（2mgを1日1回連日投与）の併用投与（①白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のある患者57例（日本人患者1例を含む）、②化学療法歴のない患者36例）を検討する第Ⅱ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率^注2）（%）はそれぞれ①63.2（95%信頼区間：49.3-75.6）及び②61.1（95%信頼区間：43.5-76.9）であった²³⁾ 。
     
     トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、89.2%（83/93例（日本人患者1例を含む））であった。主な副作用は、発熱49.5%（46/93例）、悪心38.7%（36/93例）、嘔吐及び皮膚乾燥26.9%（25/93例）であった。
     注4）米国のClinical Laboratory Improvement Amendments（CLIA）認定又は同等と考えられる検査機関で任意の遺伝子検査法を用いて検査された。当該検査法との同等性が確認されたオンコマイン Dx Target Test CDx システムがコンパニオン診断薬等として製造販売承認されている。

ダブラフェニブは、BRAF変異型（V600E、V600K及びV600D）のキナーゼ活性を阻害した²⁴⁾ 。また、ダブラフェニブは、A375P F11細胞株を移植したマウスの腫瘍組織において、RAFシグナル経路下流のERKのリン酸化を阻害した²⁵⁾ 。

1. 18.2.1 In vitro
   1. (1) ダブラフェニブは、BRAF V600E変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（UACC-257、SK-MEL-1、COLO-829等）及びヒト非小細胞肺癌由来MV522細胞株、BRAF V600K変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（WW165、YUMAC、YULAC及びYUSIT1）並びにBRAF V600D変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来WM-115細胞株の増殖を抑制した^{26) ,27)} 。
   2. (2) ダブラフェニブを、MEK1及びMEK2阻害薬であるトラメチニブと併用することにより、UACC-257、SK-MEL-1、COLO-829、MV522細胞株等に対する増殖抑制作用は各薬剤単独処理と比較して増強した^{26) ,27)} 。
2. 18.2.2 In vivo

   ダブラフェニブは、BRAF V600E変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来A375P F11細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した²⁸⁾ 。また、ダブラフェニブとトラメチニブを併用投与することにより、各薬剤単独投与と比較して腫瘍増殖抑制作用が増強した²⁵⁾ 。