スキリージ皮下注75mgシリンジ0.83mL


作成又は改訂年月

* 2019年5月改訂 (第2版)

2019年3月作成

日本標準商品分類番号

873999

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2019年3月

薬効分類名

ヒト化抗ヒトIL-23p19モノクローナル抗体製剤

承認等

販売名
スキリージ皮下注75mgシリンジ0.83mL

販売名コード

3999450G1028

承認・許可番号

承認番号
23100AMX00299000
欧文商標名
Skyrizi

薬価基準収載年月

*2019年5月

販売開始年月

*2019年5月

貯法・使用期限等

貯法

遮光,凍結を避け2〜8℃で保存

使用期限

製造後2年(最終使用年月をラベル,外箱に表示)

規制区分

生物由来製品

劇薬

処方箋医薬品注)

注)注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分・含量
(1シリンジ中)

リサンキズマブ(遺伝子組換え)・75mg

添加物
(1シリンジ中)

コハク酸二ナトリウム六水和物 0.88mg
コハク酸 0.049mg
D-ソルビトール 34.0mg
ポリソルベート20 0.17mg

剤形

注射剤(プレフィルドシリンジ)

性状

性状

無色〜微黄色,澄明〜わずかに乳白光を呈する液
半透明〜白色の製品由来の微粒子を含むことがある.

pH

5.7〜6.5

浸透圧比

約1(生理食塩液に対する比)

本剤はチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される.

一般的名称

皮下注射用リサンキズマブ(遺伝子組換え)(Risankizumab(Genetical Recombination))

警告

1.
本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において,本剤についての十分な知識と乾癬治療の十分な知識・経験をもつ医師のもとで,本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること.本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり,また結核の既往歴を有する患者では結核を活動化させる可能性がある.また,本剤との関連性は明らかではないが,悪性腫瘍の発現が報告されている.治療開始に先立ち,本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め,本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し,患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること.

2. 重篤な感染症
ウイルス及び細菌等による重篤な感染症が報告されているため,十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し,本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には,速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること.

3.
本剤の治療を開始する前に,光線療法を含む既存の全身療法(生物製剤を除く)の適用を十分に勘案すること.

禁忌

(次の患者には投与しないこと)

1.
重篤な感染症の患者[症状を悪化させるおそれがある.](「重要な基本的注意」の項参照)

2.
活動性結核の患者[症状を悪化させるおそれがある.](「重要な基本的注意」の項参照)

3.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果/用法及び用量

効能又は効果

既存治療で効果不十分な下記疾患

尋常性乾癬,関節症性乾癬,膿疱性乾癬,乾癬性紅皮症

効能又は効果に関連する使用上の注意

以下のいずれかを満たす尋常性乾癬,関節症性乾癬,膿疱性乾癬又は乾癬性紅皮症患者に投与すること.

(1)
光線療法を含む既存の全身療法(生物製剤を除く)で十分な効果が得られず,皮疹が体表面積の10%以上に及ぶ患者

(2)
難治性の皮疹,関節症状又は膿疱を有する患者

用法及び用量

通常,成人にはリサンキズマブ(遺伝子組換え)として,1回150mgを初回,4週後,以降12週間隔で皮下投与する.なお,患者の状態に応じて1回75mgを投与することができる.

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.
投与毎に注射部位を変えること.また,皮膚が敏感な部位,皮膚に異常がある部位,乾癬の部位には注射しないこと(「適用上の注意」の項参照).

2.
本剤による治療反応は,通常投与開始から16週以内に得られる.16週以内に治療反応が得られない場合は,本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること.

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)

1.
感染症の患者又は感染症が疑われる患者[感染症が悪化するおそれがある.](「重要な基本的注意」の項参照)

2.
結核の既往歴を有する患者[結核を活動化させるおそれがあるため,胸部X線検査等を定期的に行うなど,結核症の発現に十分に注意すること.](「重要な基本的注意」の項参照)

3.
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)

重要な基本的注意

1.
本剤は,感染のリスクを増大させる可能性がある.そのため,本剤の投与に際しては,十分な観察を行い,感染症の発症や増悪に注意すること.感染症の徴候又は症状があらわれた場合には,速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること.また,重篤な感染症が発症した場合には,適切な処置を行い,感染症が消失するまで本剤を投与しないこと(「重大な副作用」の項参照).

2.
本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加えインターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い,適宜胸部CT検査等を行うことにより,結核感染の有無を確認すること.結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には,結核の診療経験がある医師に相談すること.以下のいずれかの患者には,原則として抗結核薬を投与した上で,本剤を投与すること.

(1)
胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

(2)
結核の治療歴(肺外結核を含む)を有する患者

(3)
インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により,既感染が強く疑われる患者

(4)
結核患者との濃厚接触歴を有する患者

また,本剤投与中も,胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し,結核を疑う症状(持続する咳,体重減少,発熱等)が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること.なお,結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し,本剤を投与しないこと(「禁忌」及び「慎重投与」の項参照).

3.
本剤投与中は,生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため,生ワクチン接種は行わないこと.

4.
本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること.また他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること.

5.
臨床試験において皮膚及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている.本剤との因果関係は明確ではないが,悪性腫瘍の発現には注意すること(「臨床成績」の項参照).

副作用

副作用等発現状況の概要

尋常性乾癬,関節症性乾癬
国内臨床試験(M16-004[1311.38]試験)において,167例中39例(23.4%)に副作用が認められた.主な副作用は,上咽頭炎7例(4.2%),咽頭炎3例(1.8%)等であった.
国際共同臨床試験(M16-008[1311.3]試験)において,401例中71例(17.7%)(日本人では39例中12例(30.8%))に副作用が認められた.主な副作用は,ウイルス性上気道感染12例(3.0%),頭痛6例(1.5%),注射部位紅斑6例(1.5%)等であった.
国際共同臨床試験(M15-992[1311.4]試験)において,500例中77例(15.4%)(日本人では13例中3例(23.1%))に副作用が認められた.主な副作用は,上気道感染10例(2.0%),ウイルス性上気道感染7例(1.4%)等であった.
国際共同臨床試験(M16-002[1311.5]試験)において,143例中27例(18.9%)(日本人では11例中1例(9.1%))に副作用が認められた.主な副作用は,ウイルス性上気道感染7例(4.9%),注射部位紅斑3例(2.1%)等であった.

膿疱性乾癬,乾癬性紅皮症
国内臨床試験(M15-988[1311.39]試験)において,膿疱性乾癬患者では8例中3例(37.5%)に副作用が認められた.主な副作用は,ウイルス性上気道感染1例(12.5%),アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例(12.5%)等であった.
国内臨床試験(M15-988[1311.39]試験)において,乾癬性紅皮症患者では9例中2例(22.2%)に副作用が認められた.主な副作用は,ウイルス性気管支炎1例(11.1%),血中ビリルビン増加1例(11.1%)であった.(承認時)

重大な副作用

1. 重篤な感染症
(0.7%) 
重篤な感染症(敗血症,骨髄炎,腎盂腎炎,細菌性髄膜炎等)があらわれることがあるので,観察を十分に行い,感染症が疑われた場合には適切な処置を行うこと.

2. 重篤な過敏症
(0.1%) 
アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には直ちに投与を中止し,適切な処置を行うこと.

その他の副作用

感染症及び寄生虫症
5%以上 
上気道感染

感染症及び寄生虫症
1〜5%未満 
白癬感染

感染症及び寄生虫症
1%未満 
毛包炎

神経系障害
1〜5%未満 
頭痛

全身障害及び投与局所様態
1〜5%未満 
注射部位反応(紅斑,腫脹,そう痒感,疼痛,出血,硬結等)

全身障害及び投与局所様態
1%未満 
疲労

その他の副作用の注意

上記のような症状があらわれた場合には,症状に応じて適切な処置を行うこと.

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので,感染症等の副作用の発現に留意し,十分な観察を行うこと.

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には,治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること.[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない.また,本剤はカニクイザルにおいて胎児への移行が報告されているが,胎児・出生児に毒性及び催奇形性は認められていない.]

2.
本剤投与中は授乳を避けさせること.[本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明である.]

小児等への投与

低出生体重児,新生児,乳児,幼児及び小児に対する安全性は確立していない.[使用経験がない.]

適用上の注意

1. 投与経路:
皮下にのみ投与すること.

2. 投与方法:
150mgを投与するためには,75mgシリンジを2本投与すること.

3. 投与時:

(1)
投与15〜30分前に冷蔵庫から取り出し,直射日光を避け,室温で静置することが望ましい.

(2)
皮膚が敏感な部位,皮膚に異常のある部位(皮膚の圧痛,内出血,傷,紅斑,硬結等の部位),乾癬の部位には注射しないこと.

(3)
投与部位は,腹部,大腿部,上腕部又は臀部が望ましい.

(4)
本剤は,1回使用の製剤であり,再使用しないこと.

(5)
混濁,変色又は大きな粒子がある場合は,使用しないこと.半透明〜白色の製品由来の微粒子を含むことがある.

その他の注意

1.
日本人尋常性乾癬,膿疱性乾癬又は乾癬性紅皮症患者に本剤75mg又は150mgを0週目,4週目及びそれ以降12週毎に52週まで皮下投与したところ,それぞれ15/67例(22.4%)及び31/100例(31.0%)の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ,10/67例(14.9%)及び12/100例(12.0%)の患者に中和抗体が認められた.海外及び国際共同臨床試験において尋常性乾癬患者を対象として,本剤150mgを0週目,4週目及びそれ以降12週毎に52週まで皮下投与したところ,263/1,079例(24.4%)の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ,150/1,079例(13.9%)の患者に中和抗体が認められた.

2.
免疫抑制剤又は光線療法と併用した場合の安全性及び有効性は確立していない.

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与(日本人データ)1)
日本人健康成人に本剤18〜300mgを単回皮下投与したとき又は200〜1200mgを静脈内投与したときのリサンキズマブの血漿中濃度は,いずれも用量に比例して増加した.皮下投与後7日に最高血漿中濃度に到達した.

日本人健康成人に本剤18mg,90mg又は300mgを単回皮下投与したときの血漿中濃度推移


(薬物動態の表1 日本人健康成人に本剤を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ参照)

(2) 反復投与(日本人データ)2)
尋常性乾癬患者及び膿疱性乾癬/乾癬性紅皮症患者に本剤75mg又は150mgを0週目,4週目及びそれ以降12週毎に皮下投与したときのリサンキズマブの血漿中トラフ濃度は下表のとおりであった.(薬物動態の表2 参照)

2. 母集団薬物動態解析(日本人及び外国人併合データ)3)
母集団薬物動態解析より,体重70kgの患者に対するリサンキズマブの血漿クリアランス(CL),中央及び末梢コンパートメント分布容積(Vc及びVp),定常状態分布容積(Vss)及び終末相消失半減期(t1/2)はそれぞれ0.24L/day,4.87L,4.25L,9.12L及び28日であった.絶対的バイオアベイラビリティは試験横断的な母集団薬物動態解析結果に基づき89%であると推定される.

3. 薬物相互作用(外国人データ)4)
尋常性乾癬患者に本剤150mgを反復投与したところ,カフェイン(CYP1A2),ワルファリン(CYP2C9),オメプラゾール(CYP2C19),メトプロロール(CYP2D6)及びミダゾラム(CYP3A)の曝露量は併用前後で同程度であった.

薬物動態の表

表1 日本人健康成人に本剤を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

  18mg 90mg 300mg 
Cmax(μg/mL) 1.70(30) 9.08(7) 22.3(41) 
Tmax(day) 7.0
(7.0-14.0) 
7.0
(7.0-7.0) 
7.0
(7.0-14.0) 
t1/2(day) 32.5(4.95) 26.9(1.54) 29.7(4.80) 
AUC
(μg・day/mL) 
84.7
(17) 
377
(6) 
1100
(37) 

Cmax, AUC:算術平均(CV),Tmax:中央値(範囲),t1/2:調和平均(疑似標準偏差)


表2

  4週目 16週目 28週目 40週目 52週目 
尋常性乾癬
75mg 
3.52
(36) 
1.40
(57) 
1.29
(62) 
1.23
(80) 
1.08
(54) 
尋常性乾癬
150mg 
6.75
(35) 
2.53
(54) 
2.25
(49) 
2.18
(59) 
2.07
(60) 
膿疱性乾癬/乾癬性紅皮症
75mg 
3.37
(21) 
1.02
(37) 
0.962
(53) 
— 0.693
(59) 
膿疱性乾癬/乾癬性紅皮症
150mg 
7.25
(76) 
2.66
(103) 
2.89
(72) 
— 1.96
(64) 

単位:μg/mL,算術平均(CV%),-:データなし


臨床成績

1. 尋常性乾癬,関節症性乾癬

(1) 国内臨床試験(M16-004[1311.38]試験)
中等症から重症の日本人尋常性乾癬患者(関節症性乾癬患者を含む)(乾癬病変が体表面積(BSA)の10%以上,PASI(Psoriasis Area and Severity Index)スコアが12点以上及びsPGA(医師による皮膚病変の静的総合評価指標)スコアが3(中等度)以上)を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験でプラセボ,本剤75mg,150mgを0週,4週,以降12週間隔に投与した際のPASI90,PASI100,sPGA0/1(消失又はほぼ消失)及びDLQI(Dermatology Life Quality Index)0/1達成率(16週及び52週)を下表に示す.本剤75mg,150mg投与群の投与16週時のPASI90達成率はプラセボに比べて有意に優れていた.(臨床成績の表1 参照)

(2) 国際共同臨床試験(M16-008[1311.3]試験)5)
中等症から重症の尋常性乾癬患者(関節症性乾癬患者を含む)(乾癬病変がBSAの10%以上,PASIスコアが12点以上及びsPGAスコアが3以上)を対象としたプラセボ及びウステキヌマブ対照ランダム化二重盲検比較試験でプラセボ,ウステキヌマブ(100kg以下:45mg,100kg超:90mg)又は本剤150mgを0週,4週,以降12週間隔に投与した際のPASI90,sPGA0/1及びPASI100達成率(16週)を下表に示す.
本剤150mg投与群の投与16週時のPASI90及びsPGA0/1達成率はプラセボに比べて有意に優れていた.(臨床成績の表2 参照)
また,PASI90,sPGA0/1及びPASI100達成率(52週)を下表に示す.(臨床成績の表3 参照)

(3) 国際共同臨床試験(M16-002[1311.5]試験)
活動性関節症性乾癬患者(5カ所以上の圧痛関節及び5カ所以上の腫脹関節を有する)を対象としたプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験でプラセボ,本剤150mgを0週,4週,16週に投与した際のACR20反応率(16週)を下表に示す.(臨床成績の表4 参照)

2. 膿疱性乾癬,乾癬性紅皮症

国内臨床試験(M15-988[1311.39]試験)
膿疱性乾癬(膿疱を伴う紅斑面積がBSAの10%以上)又は乾癬性紅皮症(炎症性紅斑面積がBSAの80%以上)の日本人患者(膿疱性乾癬患者8例,乾癬性紅皮症患者9例)を対象にしたランダム化非盲検試験で,150mgを0週,4週,以降12週間隔に投与した.膿疱性乾癬患者全例で,16週時に日本皮膚科学会の膿疱性乾癬の合計スコアに基づいた臨床効果で「わずかに改善」以上を達成した(150mg群 4/4例).乾癬性紅皮症患者全例で,16週時にCGI-GI(臨床全般印象-全般改善度)で「わずかに改善」以上を達成した(150mg群 4/4例).また,150mg群のPASI90達成率(16週)は,膿疱性乾癬で75.0%(3/4例),乾癬性紅皮症で100%(4/4例)であった.

3. 悪性腫瘍(国内臨床試験及び海外臨床試験併合解析)
乾癬患者を対象とした国内二重盲検比較試験及び海外二重盲検比較試験併合解析の結果(延べ例数:1,672例,総曝露期間:1758.5人年),本剤投与群において,悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)の発現率は,0.6/100人年(発現割合:0.5%,9/1,672例)であった.併合解析での悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)の発現率は,一般の乾癬患者で報告されている発現率(1.42/100人年,95%信頼区間:1.35,1.49)と同程度であった6).非黒色腫皮膚癌の発現率は,0.9/100人年(発現割合:0.7%,12/1,672例)であった.一般の乾癬患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率は1.80/100人年(95%信頼区間:1.73,1.88)であった6)

臨床成績の表

表1

  16週
プラセボ 
16週
本剤
75mg 
16週
本剤
150mg 
52週
本剤
75mg 
52週
本剤
150mg 
PASI90 1.7%
(1/58例) 
75.9%§
(44/58例) 
74.5%§
(41/55例) 
86.2%
(50/58例) 
92.7%
(51/55例) 
PASI100 0%
(0/58例) 
22.4%
(13/58例) 
32.7%
(18/55例) 
43.1%
(25/58例) 
41.8%
(23/55例) 
sPGA
0/1 
10.3%
(6/58例) 
86.2%
(50/58例) 
92.7%
(51/55例) 
84.5%
(49/58例) 
94.5%
(52/55例) 
DLQI
0/1 
5.2%
(3/58例) 
62.1%
(36/58例) 
58.2%
(32/55例) 
75.9%
(44/58例) 
80.0%
(44/55例) 

脱落例及び中止例を含む欠測値は,非反応として集計.
§p<0.001 対プラセボ群(Cochran-Mantel-Haenszel検定の結果は16週時のPASI90のみ記載)


表2

  プラセボ ウステキヌマブ 本剤150mg 
全体集団 全体集団 全体集団 全体集団 
PASI90 4.9%
(5/102例) 
42.0%
(42/100例) 
75.3%§
(229/304例) 
sPGA0/1 7.8%
(8/102例) 
63.0%
(63/100例) 
87.8%§
(267/304例) 
PASI100 0%
(0/102例) 
12.0%
(12/100例) 
35.9%
(109/304例) 
日本人集団 日本人集団 日本人集団 日本人集団 
PASI90 0%
(0/9例) 
40.0%
(4/10例) 
77.4%
(24/31例) 
sPGA0/1 0%
(0/9例) 
90.0%
(9/10例) 
90.3%
(28/31例) 
PASI100 0%
(0/9例) 
0%
(0/10例) 
32.3%
(10/31例) 

脱落例及び中止例を含む欠測値は,非反応として集計.
§p<0.001 対プラセボ群(Cochran-Mantel-Haenszel検定の結果は16週時のPASI90及びsPGA0/1のみ記載)


表3

  ウステキヌマブ 本剤150mg 
全体集団 全体集団 全体集団 
PASI90 44.0%
(44/100例) 
81.9%
(249/304例) 
sPGA0/1 54.0%
(54/100例) 
86.2%
(262/304例) 
PASI100 21.0%
(21/100例) 
56.3%
(171/304例) 
日本人集団 日本人集団 日本人集団 
PASI90 20.0%
(2/10例) 
83.9%
(26/31例) 
sPGA0/1 50.0%
(5/10例) 
90.3%
(28/31例) 
PASI100 0%
(0/10例) 
64.5%
(20/31例) 

脱落例及び中止例を含む欠測値は,非反応として集計.


表4

  プラセボ 本剤150mg 
ACR20 35.7%
(15/42例) 
61.9%
(26/42例) 

脱落例及び中止例を含む欠測値は,非反応として集計.


薬効薬理

1. 作用機序
リサンキズマブは,インターロイキン(IL)-23に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体であり,IL-23のp19サブユニットに結合し,IL-23の作用を中和する7)-9)

2. in vitro中和作用8)

(1)
ヒトびまん性大細胞型リンパ腫由来ヒトBリンパ芽球細胞株において,リサンキズマブはSTAT3のIL-23依存的リン酸化を阻害した.

(2)
マウス脾細胞において,リサンキズマブはヒトIL-23刺激によるIL-17の産生誘導を抑制した.

3. in vivo中和作用9)
ヒトIL-23により誘導されるマウス耳介炎症モデルにおいて,リサンキズマブは耳介の腫脹及び耳組織中のIL-17及びIL-22の産生を抑制した.

有効成分に関する理化学的知見

一般名
リサンキズマブ(遺伝子組換え)
Risankizumab(Genetical Recombination)[JAN]

本質
遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体であり,マウス抗ヒトインターロイキン-23α(p19)サブユニット抗体の相補性決定部,ヒトフレームワーク部及びヒトIgG1の定常部からなり,H鎖237及び238番目のアミノ酸残基がそれぞれAlaに置換され,C末端のLysは除去されている.チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される.449個のアミノ酸残基からなるH鎖(γ1鎖)2本及び214個のアミノ酸残基からなるL鎖(κ鎖)2本で構成される糖タンパク質(分子量:約149,000)である.

分子量
約149,000

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上,適切に実施すること.

包装

スキリージ皮下注75mgシリンジ0.83mL:75mg×2シリンジ

スキリージ皮下注75mgシリンジ0.83mL:75mg×1シリンジ

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料:健康成人における第I相試験

2)
社内資料:尋常性乾癬患者第II/III相試験,膿疱性乾癬又は乾癬性紅皮症患者第III相試験

3)
社内資料:母集団薬物動態解析報告書

4)
社内資料:CYP基質薬物との相互作用試験

5)
Gordon, K.B., et al.:Lancet 2018;392:650-61

6)
Kimball, A.B., et al.:Br. J. Dermatol. 2015;173:1183-90

7)
社内資料:IL-23に対する結合親和性

8)
社内資料:in vitro中和作用

9)
社内資料:in vivo中和作用

文献請求先

アッヴィ合同会社 くすり相談室

〒108-0023 東京都港区芝浦3-1-21

電話番号
フリーダイヤル 0120-587-874

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売(輸入)元
アッヴィ合同会社

東京都港区芝浦3-1-21