ローヘパ透析用100単位/mLシリンジ20mL／ローヘパ透析用150単位/mLシリンジ20mL／ローヘパ透析用200単位/mLシリンジ20mL

1. 9.1.1 高度な出血症状を有する患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。出血症状を助長するおそれがある。

2. 9.1.2 ヘパリン起因性血小板減少症（HIT：heparin-induced thrombocytopenia）の既往歴のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。HITが発現しやすいと考えられる。,,

1. 9.3.1 重篤な肝障害又はその既往歴のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。肝障害を助長するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）で本剤を妊娠前から妊娠後期に高用量（360mg/kg）投与した群で、雌雄の繁殖能力への影響、生存児の骨化遅延、骨格変異や形態観察の異常等、母体及び胎児の死亡が認められた^{1) ,2) ,3) ,4)} 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、母乳中へ移行することが確認されている⁵⁾ 。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   血圧低下、意識低下、呼吸困難、チアノーゼ、蕁麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 血小板減少（頻度不明）

   ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）等の著明な血小板減少があらわれることがある。血小板数の著明な減少や血栓症を疑わせる異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

使用時には、以下の点に注意すること。

• 感染に対する配慮をすること。
• シリンジが破損するおそれがあるので、シリンジを鉗子等で叩くなど、強い衝撃を避けること。特に低温下ではシリンジが破損しやすいので注意すること。
• 押子（プランジャー）が外れたり、ガスケットが変形し薬液が漏出するおそれがあるので押子のみを持たないこと。
• 押子を反時計回りに回転させると接続に緩みが生じ、ガスケットから押子が外れるおそれがあるので、押子を反時計回りに回転させないこと。
• 押子を引かないこと。

1. 14.2.1 使用に際しては、ブリスター包装を開封口からゆっくり開け、外筒（バレル）を持って取り出すこと。
2. 14.2.2 押子の緩みがないか確認すること。緩みが認められた場合は、押子を時計回りに回転させ締め直すこと。
3. 14.2.3 シリンジ先端のキャップをゆっくり回転させながら外し、シリンジ内の空気を除去した後、血液回路等に確実に接続すること。キャップを外した後は、筒先に触れないこと。
4. 14.2.4 シリンジポンプを用いて投与する場合は、以下の点に注意すること。
   • シリンジポンプに確実にセットすること。本品の押子とガスケットはネジ式構造により接続されているため、正しくセットされていない場合、サイフォニング（自然落下による急速注入）や逆流が起こるおそれがある。
   • 血液ポンプの上流に本剤注入ラインを設置する等極端な陰圧がかかる状態にしないこと。ガスケットが押子から外れたり、シリンジポンプから押子が外れた場合、本剤が急速注入されるおそれがある。
5. 14.2.5 本剤は保存剤を含有しないので、開封後は速やかに使用すること。

1. 14.3.1 開封後の使用は1回限りとし、使用後の残液はシリンジとともに速やかに廃棄すること。
2. 14.3.2 外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。

本剤は、ヘモファン膜へ吸着することにより、抗凝固活性が低下するおそれがある。

1. 15.1.1 類薬との互換性

   本剤は未分画ヘパリンや他の低分子量ヘパリンと製造工程、分子量の分布が異なり、同一単位（抗第Xa因子活性）でも他のヘパリン類とは必ずしも互換性がないため、投与量の設定の際には本剤の用法・用量に従うこと。

2. 15.1.2 ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）

   HITはヘパリン－血小板第4因子複合体に対する自己抗体（HIT抗体）の出現による免疫学的機序を介した病態であり、重篤な血栓症（脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等）を伴うことがある。HIT発現時に出現するHIT抗体は100日程度で消失～低下するとの報告がある。また、投与終了数週間後に、HITが遅延して発現したとの報告もある。,,

健常成人男子（17例）に本剤20単位/kg、40単位/kg、80単位/kg ^注1) を単回静脈内投与して得られた血漿中抗第Xa因子活性は図のとおりであり、用量相関性が認められる⁶⁾ 。

³⁵Sで標識した本剤を雄ラットに1mg/kgを静脈内投与したとき、投与後5分にほとんどの組織で最高濃度となり、特に腎臓で高い放射能が認められた⁵⁾ 。

³⁵Sで標識した本剤を雌雄ラットに1mg/kg、雄イヌに1mg/kg静脈内投与したとき、ラットとイヌの血漿、尿中及び組織中の未変化体相当分画は経時的に減少し、それより低分子側の代謝物が増加した。その代謝物は、主として脾臓において分解を受けて生じた硫酸基であると考えられた⁵⁾ 。

³⁵Sで標識した本剤を雄ラットに1mg/kg、雄イヌに1mg/kg静脈内投与したとき、投与後168時間までに、ラットでは尿中へ76.7%、糞中へ8.5%が排泄され、イヌでは尿中に78.8%、糞中へ3.2%が排泄された。また、ラットにおける24時間までの胆汁中への排泄は、3.9%であった⁵⁾ 。

1. 16.6.1 血液透析施行中の安定期慢性腎不全患者

   血液透析施行中の安定期慢性腎不全患者15例に本剤40～50単位/kg（1時間あたり平均9.95単位/kg、平均4.5時間透析） ^注2) を単回静脈内投与したとき、血漿中抗第Xa因子活性は投与後1相性に低下した。また、本剤は主に尿中に排泄されるが、腎機能の低下している患者では尿中に排泄されないため抗第Xa因子活性の血漿中からの消失が遅延し、平均44.7単位/kgを投与したときの消失の半減期は健常人（40単位/kgを投与したとき114.94分）に比し約2倍長い246.53±76.97分であった^{6) ,7)} 。

   注2) 承認最大用量は20単位/kgである。

1. 16.8.1 透析膜への吸着性

   ヘパリンを対照とした灌流試験により、本剤の吸着性について抗Xa活性を指標に検討した結果、本剤の抗Xa活性は経時的に低下し、ヘモファン膜に吸着することが示された。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（出血性病変又は出血傾向を有しない血液透析患者）単回投与

   総症例328例（前期第Ⅱ相試験17例、後期第Ⅱ相試験58例、第Ⅲ相比較試験192例、一般臨床試験28例、長期投与試験33例）での1回投与量と投与期間は、大部分が透析1時間あたり7～13単位/kg、2～4週間（長期投与試験は1年間）であった。
   副作用は、後期第Ⅱ相試験で3例（5.2%）4件（胸部圧迫感2例、点状出血1例、両頬のつっぱり1例）、第Ⅲ相比較試験で2例（1.0%）3件（内シャント閉塞1例、頭痛1例、動悸1例）報告され、その他の試験では報告されなかった。臨床検査値異常は、後期第Ⅱ相試験で1例（1.7%）1件（LDH上昇1例）、第Ⅲ相比較試験で5例（2.6%）8件（AST上昇3例、ALT上昇3例、高カリウム血症1例、ヘマトクリット低下1例）であった^{7) ,8) ,9) ,10) ,11) ,12)} 。

2. 17.1.2 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（出血性病変又は出血傾向を有しない血液透析患者）持続投与

   総症例44例（前期第Ⅱ相試験16例、一般臨床試験28例）での1回投与量と投与期間は、大部分が血液透析開始時15～20単位/kg、透析中毎時6～8単位/kg、1～2週間であり、副作用は報告されなかった^{10) ,11) ,13)} 。

3. 17.1.3 国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（出血性病変又は出血傾向を有する血液透析患者）持続投与

   総症例55例（後期第Ⅱ相試験27例、第Ⅲ相比較試験28例）での1回投与量と投与期間は、大部分が血液透析開始時10～15単位/kg、透析中毎時6～9単位/kg、1～2週間であった。
   副作用は報告されなかった。有害事象は、第Ⅲ相比較試験で臨床検査値異常1例（3.6%）4件（AST上昇1例、ALT上昇1例、Al-P上昇1例、LDH上昇1例）であった^{14) ,15)} 。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（出血性病変又は出血傾向を有しない血液透析ろ過、血液ろ過患者）単回投与

   一般臨床試験18例の1回投与量は大部分が治療1時間あたり7～13単位/kg、投与期間は3週間であり、副作用は報告されなかった¹⁶⁾ 。

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（出血性病変又は出血傾向を有しない血液透析ろ過、血液ろ過患者）持続投与

   一般臨床試験19例の1回投与量は大部分が治療開始時15～20単位/kg、治療中毎時6～8単位/kg、投与期間は3週間であり、副作用は報告されなかった¹⁶⁾ 。

6. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験（出血性病変又は出血傾向を有する血液透析ろ過、血液ろ過患者）持続投与

   一般臨床試験15例（総括安全度解析対象15例、有効性解析対象14例）の1回投与量と投与期間は、大部分が治療開始時10～15単位/kg、治療中毎時6～9単位/kg、1～2週間であり、副作用は報告されなかった¹⁷⁾ 。

   対象		投与法	有効例/症例数	有効率
   血液透析	出血性病変又は出血傾向を有しない患者	単回投与	308/328	94%
   		持続投与	40/44	91%
   	出血性病変又は出血傾向を有する患者	持続投与	51/55	93%
   血液透析ろ過 血液ろ過	出血性病変又は出血傾向を有しない患者	単回投与	16/18	89%
   		持続投与	18/19	95%
   	出血性病変又は出血傾向を有する患者	持続投与	13/14	93%

本剤の抗凝固作用はヘパリンナトリウムと同様アンチトロンビンⅢ（ATⅢ）を介する間接作用である。本剤はATⅢの活性型血液凝固第X因子（Xa）、トロンビンとの結合反応を促進するが、ヘパリンナトリウムに比して、よりXaへの選択性が高いことが示唆されている¹⁸⁾ 。

イヌ血液透析モデルにおいて本剤を開始時に単回静脈内投与すると同一抗第Xa因子活性のヘパリンナトリウムよりも長時間、血液凝固阻止作用を示す。このとき、血漿中抗第Xa因子活性の半減期はヘパリンナトリウムの1.5倍であり、活性部分トロンボプラスチン時間（APTT）の延長はヘパリンナトリウムに比して軽度である。また、開始時に単回静脈内投与した後、透析施行中持続注入すると著明なAPTTの延長を伴わずにヘパリンナトリウムと同様の血液凝固阻止作用を発揮する¹⁹⁾ 。