バルデナフィル錠5mg「FCI」／バルデナフィル錠10mg「FCI」／バルデナフィル錠20mg「FCI」

1. 9.1.1 陰茎の構造上欠陥（屈曲、陰茎の線維化、Peyronie病等）のある患者

   性行為が困難であり痛みを伴う可能性がある。

2. 9.1.2 持続勃起症の素因となり得る疾患（鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫、白血病等）のある患者
3. 9.1.3 PDE5阻害薬又は他の勃起不全治療薬を投与中の患者

   これらの薬剤との併用使用の経験がない。

4. 9.1.4 出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者

   ニトロプルシドナトリウム（NO供与剤）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている。出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない。

5. 9.1.5 大動脈弁狭窄症、特発性肥大性大動脈弁下狭窄症等、左室流出路の閉塞のある患者

   本剤の血管拡張作用による影響を受ける場合がある。心血管系の状態によって性行為が望ましくない患者には勃起不全治療薬の使用は行うべきではない。

1. 9.2.1 血液透析が必要な腎障害のある患者

   投与しないこと。安全性が検討されていない。

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   投与しないこと。本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 中等度の肝障害のある患者

   低用量（5mg）から投与を開始するなど慎重に投与すること。Child-Pugh分類Bの患者で本剤の血漿中濃度が上昇することが認められている。

低用量（5mg）から投与を開始するなど慎重に投与すること。本剤の血漿中濃度が上昇することがある。

1. 14.1.1 本剤には性行為感染症を防ぐ効果はない。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害薬投与中に、まれに、視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現が報告されている。これらの患者の多くは、NAIONの危険因子［年齢（50歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］を有していた。
   外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性を対象として実施された自己対照研究では、PDE5阻害薬の投与から消失半減期（t_1/2）の5倍の期間内（バルデナフィルの場合約1日以内に相当）は、NAION発現リスクが約2倍になることが報告されている⁹⁾  。
2. 15.1.2 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害薬投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている^{10) ,11)}  。
3. 15.1.3 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害薬投与後に、まれに、急激な聴力低下又は突発性難聴が報告されている。これらの患者では、耳鳴りやめまいを伴うことがある。

1. 16.1.1 単回投与

    日本人健康成人男子18例に、バルデナフィル10mg、20mg及び40mgを空腹時単回経口投与した場合 ^注2)  、血漿中未変化体濃度は投与後0.75時間にピークに達し、以後約3.2～5.3時間の半減期で速やかに消失した。未変化体のAUC及びCmaxは、用量比にほぼ応じて増加した¹²⁾  。

   投与量	AUC  （μg・h/L）	Cmax  （μg/L）	tmax  （h）	t1/2  （h）
   10mg	20.94（1.72）	10.05（1.86）	0.75（0.50～1.00）	3.19（1.08）
   20mg	44.14（1.39）	18.35（1.29）	0.75（0.50～1.00）	3.98（1.46）
   40mg	137.73（1.72）	51.71（1.86）	0.75（0.50～1.00）	5.33（1.20）

   幾何平均値（幾何標準偏差）、n=6　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　※中央値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男子43例に、バルデナフィルを1日1回14日間（40mg）、1日1回（20、40mg）又は隔日1回（40mg）31日間反復経口投与した場合 ^注2)  、血漿中未変化体濃度推移は、いずれの投与量、投与方法及び投与期間においても初回投与後とほぼ同様であった。また、未変化体の薬物動態パラメータにも大きな変動はみられず、反復投与による蓄積性は認められなかった^{13) ,14)}  （外国人データ）。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験〈バルデナフィル錠20mg「FCI」〉

    バルデナフィル錠20mg「FCI」又はレビトラ錠20mgをクロスオーバー法により、それぞれ1錠（バルデナフィルとして20mg）を健康成人男子に絶食単回経口投与（n=57）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁵⁾  。

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC （ng・hr/mL）	Cmax  （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2  （hr）
   バルデナフィル錠20mg「FCI」	89.870  ±46.713	31.124  ±18.362	0.83  ±0.46	3.66  ±1.00
   レビトラ錠20mg	88.645  ±43.650	31.258  ±18.751	0.94  ±0.60	3.67  ±0.97

     　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　                                                                                    （Mean±S.D., n=57）
   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   本剤は経口投与後に初回通過効果を受け、絶対的バイオアベイラビリティは約15%であった¹⁶⁾  （外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人男子24例にバルデナフィル20mgを標準的な食事（総エネルギーに占める脂肪の割合が約30%）摂取直後に投与した場合、未変化体のAUC及びCmaxに食事摂取による影響は認められなかった¹⁷⁾  （外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿タンパク結合率

    未変化体及び血漿中主代謝物であるN-脱エチル体（M1）の血漿タンパク結合率は、血漿中濃度にかかわらず、いずれも約95%であり、その結合は可逆的であった¹⁸⁾  （in vitro）。

血漿中主代謝物はM1であり、未変化体とほぼ等量存在したが、その多くはN-グルクロン酸抱合体であった。尿中及び糞中ではM1が主代謝物として認められたが、糞中ではN、N’-脱エチレン体がM1についで多く存在した。これら排泄物中への未変化体の排泄率はそれぞれ投与量の1%未満とわずかであった¹⁹⁾  （外国人データ）。

健康成人男子4例に［¹⁴C］バルデナフィル33mgを単回経口投与した場合 ^注2)  、投与量の約93%が投与後168時間までの糞中に排泄された¹⁹⁾  （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎障害患者

    健康成人男子8例及び腎障害患者24例に、バルデナフィル20mgを空腹時単回経口投与した場合、中等度の腎障害患者（CLcr＝30～50mL/min）の未変化体AUC及びCmax、重度の腎障害患者（CLcr≦30mL/min）の未変化体AUCは、健康成人男子に比べ約1.2～1.4倍とやや高い値を示したが、CLcrとAUCあるいはCmaxとの間に有意な相関は認められなかった²⁰⁾  （外国人データ）。

2. 16.6.2 肝障害患者

    健康成人男子6例及び肝障害患者12例に、バルデナフィル10mgを空腹時単回経口投与した場合、中等度の肝障害患者（Child-Pugh分類B）の未変化体AUC及びCmaxは健康成人男子と比べ、約2.3～2.6倍に増加した²¹⁾  （外国人データ）。,

3. 16.6.3 高齢者

    健康な非高齢男子（18～45歳）8例及び高齢男子（66～78歳）9例に、バルデナフィル40mgを空腹時単回経口投与した場合 ^注2)  、高齢男子では未変化体のAUC及びCmaxが非高齢男子に比べて約1.3～1.5倍とやや高かった²²⁾  （外国人データ）。

1. 16.7.1 リトナビル

    健康成人男子18例に対し、リトナビル600mg1日2回反復投与時に、バルデナフィル5mgを空腹時単回投与した場合、バルデナフィルのAUC_0-24及びCmaxが単独投与時と比較して、それぞれ49倍及び13倍に増加し、t_1/2が10倍に延長した¹⁾  （外国人データ）。

2. 16.7.2 ケトコナゾール

    健康成人男子12例に対し、ケトコナゾール200mgを経口にて1日1回反復投与時（経口剤は国内未発売）にバルデナフィル5mgを空腹時単回投与した場合、バルデナフィルのAUC及びCmaxが単独投与時と比較して、それぞれ10倍及び4倍に増加した。t_1/2の延長は認められなかった²⁾  （外国人データ）。

3. 16.7.3 エリスロマイシン

    健康成人男子12例に対し、エリスロマイシン500mg1日3回反復投与時にバルデナフィル5mgを空腹時単回投与した場合、バルデナフィルのAUC及びCmaxが単独投与時と比較して、それぞれ4倍及び3倍に増加した。t_1/2の延長は認められなかった⁴⁾  （外国人データ）。

4. 16.7.4 テラゾシン

    中高年健康成人男子30例に対し、テラゾシン10mg1日1回 ^注3)  反復投与時の定常状態において、バルデナフィル10mg、20mg及びプラセボをテラゾシンと同時並びに投与6時間後に単回投与した。バルデナフィルをテラゾシンと同時に投与した場合、プラセボを投与した時に比べて、立位の収縮期血圧で最大14～23mmHg、拡張期血圧で最大9mmHg低下した。バルデナフィルをテラゾシン投与6時間後に投与した場合には、立位血圧がそれぞれ最大7～11mmHg及び4～7mmHg低下した⁵⁾  。
   テラゾシンによる治療で患者の状態が安定している前立腺肥大患者21例に対し、バルデナフィル5mg及びプラセボをテラゾシンと同時並びに投与6時間後に単回投与した。バルデナフィルをテラゾシンと同時に投与した場合、プラセボを投与した時に比べて、臥位の収縮期血圧で最大4mmHg、拡張期血圧で最大2mmHg低下し、立位の収縮期血圧で最大3mmHg、拡張期血圧で最大2mmHg低下した。バルデナフィルをテラゾシン投与6時間後に投与した場合には、臥位血圧がそれぞれ最大4mmHg及び5mmHg低下し、立位の収縮期血圧で最大4mmHg、拡張期血圧で最大3mmHg低下した⁷⁾  （外国人データ）。

5. 16.7.5 タムスロシン

    中高年健康成人男子30例に対し、タムスロシン0.4mg1日1回 ^注4)  反復投与時の定常状態において、バルデナフィル10mg、20mg及びプラセボをタムスロシン投与4時間後並びに投与10時間後に単回投与した。バルデナフィルをタムスロシン投与4時間後に投与した場合、プラセボを投与した時に比べて、立位の収縮期血圧で最大8mmHg、拡張期血圧で最大7mmHg低下した。バルデナフィルをタムスロシン投与10時間後に投与した場合には、立位血圧がそれぞれ最大4～8mmHg及び3～4mmHg低下した⁶⁾  。
   タムスロシンによる治療で患者の状態が安定している前立腺肥大患者21例に対し、バルデナフィル5mg及びプラセボをタムスロシンと同時並びに投与6時間後に単回投与した。バルデナフィルをタムスロシンと同時に投与した場合、プラセボを投与した時に比べて、臥位の収縮期血圧で最大4mmHg、拡張期血圧で最大1mmHg低下し、立位の収縮期血圧で最大6mmHg、拡張期血圧で最大2mmHg低下した。バルデナフィルをタムスロシン投与6時間後に投与した場合には、臥位血圧がそれぞれ最大5mmHg及び3mmHg低下し、立位の収縮期血圧で最大4mmHg、拡張期血圧で最大2mmHg低下した⁷⁾  。
   タムスロシンによる治療で患者の状態が安定している前立腺肥大患者23例に対し、バルデナフィル10mg、20mg及びプラセボをタムスロシンと同時に単回投与した。バルデナフィルをタムスロシンと同時に投与した場合、プラセボを投与した時に比べて、臥位の収縮期血圧で最大4～5mmHg、拡張期血圧で最大2～3mmHg低下し、立位の収縮期血圧で最大4mmHg、拡張期血圧で最大1～3mmHg低下した⁸⁾  （外国人データ）。

6. 16.7.6 その他の薬剤

    制酸剤（水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム配合剤）、シメチジン、ラニチジン、ジゴキシン、ワルファリン、グリベンクラミド、ニフェジピン、アスピリン、アルコールとの相互作用について臨床試験により検討しているが、バルデナフィル併用による薬物動態学的相互作用は認められなかった。また、バルデナフィル投与によりニフェジピン又はアルコールの降圧作用に対する明らかな増強は認められず、さらにワルファリン及びアスピリン使用時の凝固能にも影響を及ぼさなかった^{23) ,24) ,25) ,26) ,27) ,28) ,29) ,30)}  （外国人データ）。

1. 16.8.1 バルデナフィル錠5mg「FCI」、バルデナフィル錠10mg「FCI]

    バルデナフィル錠5mg「FCI」およびバルデナフィル錠10mg「FCI」は、「含量が異なる経⼝固形製剤の⽣物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2⽉29⽇薬⾷審査発0229第10号）に基づき、バルデナフィル錠20mg「FCI」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、⽣物学的に同等とみなされた³¹⁾  。

^注2)

1. 17.1.1 国内用量反応試験（ブリッジング試験）

   国内用量反応試験（ブリッジング試験）における臨床効果はIIEF（International Index of Erectile Function：国際勃起機能スコア）質問票（15質問）の内、挿入の頻度に関する質問「ここ4週間、性交を試みた時、何回挿入することができましたか？」及び勃起の維持に関する質問「ここ4週間、性交中、挿入後何回勃起を維持することができましたか？」を以下のスコアで評価した。
   性交の試み一度もなし　　…………………………………0
   毎回又はほぼ毎回（10回中9回以上） …………………5
   おおかた毎回（半分よりかなり上回る回数：10回中7回程度） …………………………………………………………………4
   時々（10回中5回） ………………………………………3
   たまに（半分よりかなり下回る回数：10回中3回程度）…………………………………………………………………2
   全くなし又はほとんどなし（10回中1回以下） ………1
   バルデナフィル5mg群及び10mg群においてプラセボに比し有意な改善がみられた。なお、本試験では糖尿病患者、脊髄損傷による勃起不全患者、根治的前立腺全摘除術の既往のある患者は対象から除外されている。

   	プラセボ	バルデナフィル
   		5mg	10mg
   挿入の頻度	N=71	N=67	N=75
   投与前 投与後	2.6  3.2±0.1	2.9  4.1±0.1 p<0.0001	2.8 4.5±0.1 p<0.0001
   勃起の維持	N=71	N=67	N=75
   投与前  投与後	1.5 2.3±0.2	1.6  3.5±0.2 p<0.0001	1.5  4.2±0.2 p<0.0001

   投与前の値は算術平均値（Mean）、投与後の値は調整済平均値（LS mean）±SE。
   検定は共分散分析を用いたプラセボとの比較。
   副作用は、プラセボ群では21.1%（15/71例）、5mg群では35.3%（24/68例）、10mg群では45.3%（34/75例）、20mg群では54.5%（36/66例）に認められた³²⁾  。

2. 17.1.2 糖尿病を有する勃起不全患者に対する国内臨床比較試験

   IIEF質問票の内、勃起機能ドメインスコア（質問1～質問5及び質問15の総和）により評価した結果、バルデナフィル10mg群及び20mg群ともにプラセボに比し有意な改善がみられた。また、20mg投与群と10mg投与群との間に統計学的に有意な差（p＜0.05）が認められた。

   	プラセボ	バルデナフィル
   		10mg	20mg
   IIEF勃起機能 ドメインスコア	N=106	N=337	N=335
   投与前 投与後	13.7 16.3±0.7	13.6 21.8±0.4 p<0.0001	13.9 22.9±0.4 p<0.0001

   投与前の値は算術平均値（Mean）、投与後の値は調整済平均値（LS mean）±SE。
   検定は共分散分析を用いたプラセボとの比較。
   副作用は、プラセボ群では6.6%（7/106例）、10mg群では22.0%（74/337例）、20mg群では24.2%（81/335例）に認められた^{33) ,34)}  。

   バルデナフィル10mgで治療を開始し、投与4週後の時点で十分な治療効果が得られず、忍容性が良好であった症例に対して20mgへ増量した結果、勃起機能の更なる改善が認められた。

   	投与パターン*
   	10mg→10mg	10mg→20mg
   IIEF勃起機能 ドメインスコア	N=10	N=22
   投与前 投与4週後	12.2±7.3 26.9±4.3	10.3±5.7 17.5±7.5
   投与8週後 投与12週後	27.3±2.3 25.0±8.5	22.3±8.1 22.2±8.1

   算術平均値（Mean）±SD
   ※：バルデナフィル10mgを開始用量として、投与4週後に増量の可否を行った。
   副作用は、10mgを継続した症例では40.0%（4/10例）、20mgへ増量した症例では13.6%（3/22例）に認められた。
   国内では、糖尿病及び脊髄損傷を有する患者以外の器質性又は混合型勃起不全患者に対して、バルデナフィル20mgへの増量によるリスク・ベネフィットは検討されていない^{35) ,36)}  。

3. 17.1.3 北アメリカ第Ⅲ相試験

   外国で実施された第Ⅲ相試験においては、IIEF勃起機能ドメインスコア並びに患者日記／「挿入の成功」、患者日記／「勃起の持続」により評価した結果、バルデナフィル5mg群及び10mg群においてプラセボに比し有意な改善がみられた。

   	プラセボ	バルデナフィル
   		5mg	10mg
   IIEF勃起機能 ドメインスコア	N=170	N=188	N=195
   投与前 投与後	13.6 15.0±0.7	12.5 18.4±0.6 p<0.0001	13.4 20.6±0.6 p<0.0001
   患者日記／ 「挿入の成功」(%)	N=171	N=189	N=194
   投与前 投与後	46.0 51.7±2.5	42.8 65.5±2.4 p<0.0001	45.4 75.5±2.4 p<0.0001
   患者日記／ 「勃起の維持」(%)	N=171	N=188	N=194
   投与前 投与後	14.9 32.2±2.7	14.0 50.6±2.6 p<0.0001	14.6 64.5±2.6 p<0.0001

   投与前の値は調整済平均値（LS mean）、投与後の値は調整済平均値（LS mean）±SE。
   検定は共分散分析を用いたプラセボとの比較。
   副作用は、プラセボ群では7.1%（13/182例）、5mg群では19.2%（37/193例）、10mg群では33.2%（66/199例）、20mg群では42.0%（79/188例）に認められた^{37) ,38)}  。

4. 17.1.4 ヨーロッパ第Ⅲ相試験

   外国で実施された第Ⅲ相試験（投与例数：プラセボ群160例、バルデナフィル5mg群156例、10mg157例）においては、IIEF勃起機能ドメインスコア並びに患者日記／「挿入の成功」、患者日記／「勃起の持続」により評価した結果、バルデナフィル5mg群及び10mg群においてプラセボに比し有意な改善がみられた。

   		プラセボ	バルデナフィル
   			5mg	10mg
   IIEF勃起機能 ドメインスコア	投与前 投与後	13.0 13.2±0.6	13.2 19.8±0.6 P<0.0001	13.0 20.9±0.6 p<0.0001
   患者日記／ 「挿入の成功」  (%)	投与前 投与後	41.7 45.3±2.6	47.8 71.7±2.6  p<0.0001	43.9 76.4±2.6 p<0.0001
   患者日記／ 「勃起の維持」 (%)	投与前 投与後	15.9 24.9±2.9	14.6 54.9±2.9 p<0.0001	15.9  61.6±2.9 p<0.0001

   投与前の値は調整済平均値（LS mean）、投与後の値は調整済平均値（LS mean）±SE。
   検定は共分散分析を用いたプラセボとの比較。
   副作用は、プラセボ群では10.0%（16/160例）、5mg群では19.1%（30/157例）、10mg群では27.7%（44/159例）、20mg群では40.5%（66/163例）に認められた³⁹⁾  。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   健康成人男子59例に対し、バルデナフィル10mg、80mg ^注5)  、シルデナフィル50mg、400mg ^注6)  、モキシフロキサシン400mg及びプラセボを二重盲検クロスオーバー法により単回投与した。12誘導心電図を各単回投与前に3回（30分前、15分前及び直前）及び投与後に5回（30分後、1時間後、1.5時間後、2.5時間後及び4時間後）測定した。バルデナフィルの通常臨床用量である10mg投与におけるQTcFの延長時間は平均8msec、8倍量の80mg ^注5)  投与では平均10msecの延長時間であった。これらのQTcFの変化にシルデナフィルの50mg及び400mg ^注6)  投与時と大きな差異は認められなかった³⁾  （外国人データ）。 ,

   薬剤	プラセボとの差（90%信頼区間）
   	補正前QT 延長時間 (msec)	心拍数 (bpm)	QTcF* 延長時間 (msec)
   バルデナフィル80mg 注5)	-2（-4、0）	6（5、7）	10（8、11）
   バルデナフィル10mg	-2（-4、0）	5（4、6）	8（6、9）
   シルデナフィル400mg 注6)	-1（-3、1）	5（4、6）	9（8、11）
   シルデナフィル50mg	-2（-4、0）	4（3、5）	6（5、8）
   モキシフロキサシン400mg	3（1、5）	2（1、3）	8（6、9）

   ※：Fridericia補正QT

^注5)

陰茎海綿体平滑筋及び関連小動脈を弛緩させて陰茎を勃起させるcGMPは、グアニル酸シクラーゼによる合成とPDE5による加水分解とのバランスにより調節されている。バルデナフィルはPDE5を阻害することによりcGMP量を増加させ、陰茎を勃起させる⁴⁰⁾  。

バルデナフィルは強力にPDE5を阻害する。ヒト血小板、ヒト陰茎海綿体及び遺伝子組換ヒト型のPDE5に対するIC₅₀値は、それぞれ0.7、3.4及び0.89nMであった（in vitro）⁴¹⁾  。

バルデナフィルはPDE5を選択的に阻害し、その作用は他のPDEsに対する作用より10～1000倍強い（in vitro）。（IC₅₀値；PDE5：0.89nM、PDE1：121nM、PDE6：11～157nM、PDE11：308nM、PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9及びPDE10に対するIC₅₀値：≧1000nM）⁴¹⁾  。

3nM以上の濃度で、NO供与体であるニトロプルシドナトリウム（SNP）1μMによるヒト摘出陰茎海綿体中cGMP濃度増加を濃度依存的に増強した（in vitro）⁴²⁾  。

ヒト摘出陰茎海綿体のSNPによる弛緩に対し、3nM以上で濃度依存的で有意な増強作用を示した（in vitro）⁴²⁾  。

ウサギに1、3、10、30mg/kgを経口投与することにより用量依存的な陰茎勃起作用が認められた。また、性的刺激に代わるものとしてのSNP0.2mg/kg静脈内投与によりバルデナフィルの陰茎勃起作用は著明に増強され、0.1mg/kg以上で用量依存的で、かつ有意な増強作用がみられた^{42) ,43)}  。