スプレキュア点鼻液0.15％

1. 9.1.1 うつ病又はうつ状態の患者並びにそれらの既往歴のある患者

   更年期障害様のうつ症状があらわれるおそれがある。

2. 9.1.2 粘膜下筋腫のある患者

   出血症状の増悪、あるいは大量出血のおそれがある。

3. 9.1.3 高血圧症の患者

   血圧を上昇させるおそれがあるので患者の血圧に注意すること。

4. 9.1.4 糖尿病の患者

   耐糖能が悪化するおそれがあるので患者の血糖値に注意すること。

5. 9.1.5 脳血管障害、冠動脈疾患又はその既往歴のある患者

   血管病変が進行し、これらの疾患が増悪することがある。

肝機能が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のGnRH誘導体による流産の報告がある。また、妊娠状態の継続ができないおそれがある。,

投与しないこと。動物実験で母乳への移行が認められている。

低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、熱感、全身紅潮、血圧低下等）を起こすことがある。

2. 11.1.2 うつ症状（頻度不明）

   更年期障害様のうつ症状を起こすことが報告されている。

3. 11.1.3 脱毛（頻度不明）
4. 11.1.4 狭心症、心筋梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 血小板減少、白血球減少（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 不正出血（頻度不明）

   大量の不正出血があらわれることがある。

7. 11.1.7 卵巣のう胞破裂（頻度不明）

   膨満感、下腹部痛（圧痛等）等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

9. 11.1.9 糖尿病の発症又は増悪（いずれも頻度不明）

   ,

投与前には吸収を安定にするため鼻をかむ等の注意をすること。

ブセレリン酢酸塩の徐放性製剤を、ラットに6ヶ月間皮下投与した実験で、下垂体腺腫が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子4例に単回（300μg）鼻腔内投与した場合、44分で最高血漿中濃度に達した。その後、半減期66分で血漿中から消失した¹⁾ 。

   血漿中濃度パラメータ

   tmax（分）	Cmax（pg/mL）	t1/2（分）
   43.8±11.8	117.3±42.5	66.0±19.5
   （平均値±標準誤差、n=4）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男子6例に1日900μg（1回300μg、1日3回）8日間反復投与した場合、第1日目と8日目では、吸収には有意差がなく蓄積性は認められなかった。

本剤は、鼻粘膜から速やかに吸収される。

本剤は、生体内成分であるGnRHと同様な酵素分解を受ける。

本剤は、尿中に排泄される。尿中排泄は、単回投与で24時間以内にブセレリン酢酸塩として1%以下であり、8日間の反復投与においても排泄量の増加は認められなかった。

• 〈子宮内膜症〉
  1. 17.1.1 国内第2相/第3相試験

     二重盲検比較試験を含む5試験において総計332例の子宮内膜症患者における総合改善率は83.4%であった。
     投与量は300～1200μg/日で、投与期間は332例中255例が6ヶ月以内であった。
     本剤の主な症状別の臨床効果（改善率）は次のとおりであった^{2) ,3) ,4) ,5) ,6)} 。

     症状別臨床効果

     症状	例数	改善以上
     月経困難症	267例	244例（91.4%）
     自覚総合症状	320例	296例（92.5%）
     ダグラス窩の硬結	289例	241例（83.4%）
     子宮可動性の制限	292例	225例（77.1%）
     卵巣腫瘤	132例	101例（76.5%）

     また、二重盲検比較試験において、子宮内膜症患者216例を対象に、本剤（108例）を900μg/日、1日3回噴霧投与又は対照薬ダナゾール（108例）を400μg/日、1日2回経口投与した。改善率は、本剤群81%（88/108例）及び対照薬群60%（65/108例）であった³⁾  。

• 〈子宮筋腫〉
  1. 17.1.2 国内第2相/第3相試験

     二重盲検比較試験を含む5試験において総計237例の子宮筋腫患者における総合改善率は62.9%であった。
     投与量は600～1200μg/日で、投与期間は237例中136例（57.4%）が4ヶ月以内であった。
     本剤の主な症状別の臨床効果（改善率）及び子宮筋腫の縮小度は次のとおりであった。なお、各症状の改善は投与終了後24週まで、増加した血中Hb濃度は投与終了後8週まで値を維持した^{7) ,8) ,9) ,10)} 。

     症状別臨床効果

     症状	例数	改善以上
     過多月経	163例	153例（93.9%）
     下腹痛	138例	121例（87.7%）
     腰痛	124例	113例（91.1%）

     子宮筋腫縮小効果

     症状	例数	縮小以上
     子宮体積の縮小度	208例	109例（52.4%）
     筋腫核の縮小度	112例	51例（45.5%）

     また、プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、子宮筋腫患者102例を対象に、本剤（49例）又はプラセボ（53例）を900μg/日、1日3回噴霧投与した。改善率は、本剤群66.7%（30/45例）及びプラセボ群14.0%（6/43例）であった。子宮筋腫に基づく症状の改善、子宮筋腫の縮小がみられ、安全性を総合して本剤の有用性が認められた。効果発現は、過多月経が4週以降、下腹痛が12週以降、腰痛が16週時、子宮筋腫の縮小が8週以降にプラセボと比較して有意差がみられた¹⁰⁾ 。

• 〈中枢性思春期早発症〉
  1. 17.1.3 国内臨床試験

     非盲検法にて4施設で実施した総計37例（最終評価時投与法：点鼻液単独13例、注射液単独20例、両剤型併用4例)において、本剤の有効性と安全性が検討された。投与量は点鼻液900～1800μg/日、注射液5.7～45.9μg/kg/日で、投与期間は8～41ヶ月であり37例中15例が3年以上であった¹¹⁾ 。
     主要評価項目に対する改善度は「改善」「やや改善」「進行なし」「やや悪化」「悪化」で判定し、症状及び各所見の悪化が認められない「進行なし」以上を有効と判断した。副作用はみられなかった。

     症状	改善	やや改善	進行なし	進行なし以上
     二次性徴の抑制	7例（18.9%）	17例（45.9%）	11例（29.8%）	35/37（94.6%）
     内分泌に及ぼす影響	19例（51.4%）	16例（43.2%）	1例（2.7%）	36/37（97.3%）
     身長増加率	14例（37.9%）	15例（40.5%）	5例（13.5%）	34/37（91.9%）
     骨成熟抑制	15例（40.5%）	12例（32.5%）	4例（10.8%）	31/37（83.8%）

ブセレリン酢酸塩はGnRH様作用を有し、投与初期には下垂体からのLH産生を増加させ、これにより最終的な卵胞成熟を促す。反復投与により下垂体GnRH受容体量の低下（ダウンレギュレーション）を引き起こし、下垂体のGnRH反応性を低下させ、最終的に卵巣からの性ホルモン分泌を抑制する。この下垂体―性腺系機能抑制作用により、性ホルモン依存性疾患である子宮筋腫、中枢性思春期早発症及び子宮内膜症に対する治療効果を発揮する¹²⁾ 。

• 1. 18.2.1 下垂体－性腺系機能抑制作用
     • 〈子宮内膜症、子宮筋腫〉
       1. (1) 雌ラットあるいは雌モルモットを用いた実験で、下垂体機能の抑制（下垂体中のGnRH受容体量、LH量等の減少）と卵巣機能の抑制（卵巣中のLH受容体量、FSH受容体量、エストラジオール量、血中エストラジオール量及びプロゲステロン量の減少、妊娠の抑制）が認められた。
          雌ザルを用いた実験で正常な性周期に伴う血中エストラジオール量、プロゲステロン量及びFSH量の増加の抑制、排卵の抑制、無月経、子宮内膜の萎縮や増殖休止像で示される卵巣機能の抑制が認められた^{13) ,14)} 。
     • 〈中枢性思春期早発症〉
       1. (2) 未成熟雄ラットを用いた実験で下垂体中のLH量及びFSH量、血中LH量の減少とGnRHテスト時の下垂体反応性低下で示される下垂体機能の抑制と、精巣中のLH受容体量、血中テストステロン量、精巣重量、前立腺重量、精嚢重量の減少と精巣のテストステロン分泌能の低下で示される精巣機能の抑制が認められた。
          また、未成熟雌ラットを用いた実験で下垂体GnRH受容体量の低下で示される下垂体機能の抑制と、子宮重量の減少で示される卵巣機能の抑制が認められた^{15) ,16)} 。
• 〈子宮内膜症〉
  1. 18.2.2 実験的子宮内膜症に対する効果

     実験的子宮内膜症ラットの実験で移植子宮片によって形成された嚢胞の体積及び重量が減少し、子宮内膜症の治癒効果が認められた¹⁷⁾ 。

• 〈生殖補助医療における卵胞成熟〉
  1. 18.2.3 単回または短期間投与による薬理作用
     1. (1) 雌雄ラットを用いた実験で、下垂体からのLH放出作用が認められた¹⁸⁾  。
     2. (2) 未成熟雌ラットを用いた実験で鼻腔内投与において排卵が誘発された¹⁸⁾  。

• 1. 18.3.1 下垂体ゴナドトロピン分泌能抑制作用
     • 〈子宮内膜症〉
       1. (1) 正常月経周期女子に、卵胞期初期から21日間連続投与したときLH、FSH分泌作用は第1日目に最大反応がみられ、以後、漸減し、LH、FSH分泌能は抑制されることが認められた¹⁹⁾ 。
          また子宮内膜症患者に本剤を24週投与したときのLH、FSH分泌能は、著明に抑制されることがGnRHテストにより確認された²⁰⁾ 。
     • 〈子宮筋腫〉
       1. (2) 正常月経周期女子に、卵胞期初期から21日間連続投与したときLH、FSH分泌作用は第1日目に最大反応がみられ、以後、漸減し、LH、FSH分泌能は抑制されることが認められた¹⁹⁾ 。
• 〈子宮内膜症〉
  1. 18.3.2 卵巣機能抑制作用

     血中エストラジオール濃度は、本剤投与初期一過性に上昇し、その後閉経期レベルまで低下し、排卵・月経の停止、子宮内膜の萎縮がみられ、卵巣機能は抑制された^{2) ,3) ,4) ,20)} 。

• 〈子宮筋腫〉
  1. 18.3.3 子宮筋腫組織に対する効果

     子宮筋腫患者に本剤を16週投与したとき、顕微鏡所見において子宮筋腫組織に高度のhyaline変性が認められた²¹⁾ 。