ジエノゲストOD錠1mg「F」

1. 9.1.1 子宮筋腫のある患者

   出血症状が増悪し、まれに大量出血を起こすおそれがある。

2. 9.1.2 うつ病又はうつ状態の患者並びにそれらの既往歴のある患者

   更年期障害様のうつ症状があらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 最大骨塩量に達していない患者

   本剤投与に際し、本剤投与による骨密度の減少の可能性や将来的な骨粗鬆症等の発症リスクを考慮した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、定期的に骨塩量検査を実施するなど患者の状態に十分注意し、治療上の有益性と骨密度減少のリスクを考慮した上で投与継続の可否を慎重に判断し、漫然と投与しないこと。12歳～18歳を対象とした海外臨床試験において、本剤52週間投与後の骨密度変化率は-1.2%であった¹⁾  。

代謝能の低下により、本剤の作用が増強することがある。重度の肝機能障害患者は臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）において、受胎阻害、胚死亡率の増加及び流産等が認められている。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重篤な不正出血（頻度不明）、重度の貧血（頻度不明）

   本剤投与後に不正出血があらわれ、重度の貧血に至ることがある。出血量が多く持続日数が長い場合や一度に大量の出血が認められた場合には、必要に応じて血液検査を実施し、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、鉄剤の投与又は本剤の投与中止、輸血等の適切な処置を行うこと。,

2. 11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（呼吸困難、血管浮腫、蕁麻疹、そう痒感等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
3. 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを絶食単回経口投与 ^注2)  したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、血漿中濃度は、投与後0.9～1.3時間で最高血漿中濃度に達した。C_max及びAUC_0-∞は用量に依存して増大し、半減期は6.65～7.66時間であった²⁾  。

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   投与量	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2α （hr）	t1/2β （hr）	AUC0→∞ （ng・hr/mL）
   0.5mg	17.5±2.2	0.9±0.2	0.749±0.201	7.06±1.00	154.9±34.2
   1mg	34.7±3.1	1.3±0.6	0.772±0.364	6.65±1.49	320.4±56.7
   2mg	76.1±14.6	1.2±0.4	0.580±0.209	7.66±1.22	695.1±114.2
   （Mean±S.D.,n=6）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを1日2回12時間毎に11回（6日間）反復経口投与 ^注2)  したところ、血漿中濃度は投与回数に従い徐々に上昇し、いずれの用量においても投与回数6回でほぼ定常状態に達した^{3) ,4)}  。ジエノゲスト1mgを1日2回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりである³⁾  。

   反復投与時（1mg×2回/日）の薬物動態パラメータ

   投与回数	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2β （hr）	AUCa） （ng・hr/mL）
   1回目	28.0±3.2	2.1±0.9	8.56±1.91	313.5±29.2
   11回目	42.9±2.7	2.7±0.5	12.44±3.17	341.2±31.5
   （Mean±S.D.,n=6）

   a）1回目のAUCは無限大時間まで外挿した値。11回目は投与12時間後までの値。

   また、子宮内膜症患者134例にジエノゲスト1日2mgを2回に分け16週間又は24週間経口投与したときのC_max及びAUC_0-∞の推定値はそれぞれ42.3ng/mL、393.9ng・hr/mLであった⁵⁾  。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   ジエノゲストOD 錠1mg「F」とディナゲストOD 錠1 ㎎を、クロスオーバー法によりそれぞれ1 錠（ジエノゲストとして1mg）健康成人女性に水なし及び水ありで絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾  。

   

   薬物動態パラメータ（絶食単回経口投与）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0→lim （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   ジエノゲストOD錠1mg「F」	343.1±70.6	32.5±6.5	1.2±0.7	8.7±1.7
   ディナゲストOD錠1mg	336.3±68.9	31.7±5.8	1.1±0.7	8.7±1.6
   （mean±S.D.,n=35）

   ※血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   

   薬物動態パラメータ（絶食単回経口投与）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0→lim （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   ジエノゲストOD錠1mg「F」	363.0±61.1	34.6±8.2	1.2±1.0	9.0±1.3
   ディナゲストOD錠1mg	360.0±67.0	36.8±8.3	0.9±0.6	9.0±1.5
   （mean±S.D.,n=35）

   ※血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを単回経口投与 ^注2)  したとき、摂食による吸収の遅延は認められるものの、吸収率及び消失速度には影響せず、食事の影響は少ないと考えられた^{2) ,3) ,4)}  。

   絶食下及び非絶食下の薬物動態パラメータ

   投与量	投与条件	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2β （hr）	AUC0→∞ （ng・hr/mL）
   0.5mg	絶食下	17.5±2.2	0.9±0.2	7.06±1.00	154.9±34.2
   	非絶食下	12.4±0.4	2.3±1.0	8.82±1.48	166.5±39.5
   1mg	絶食下	34.7±3.1	1.3±0.6	6.65±1.49	320.4±56.7
   	非絶食下	28.0±3.2	2.1±0.9	8.56±1.91	313.5±29.2
   2mg	絶食下	76.1±14.6	1.2±0.4	7.66±1.22	695.1±114.2
   	非絶食下	52.0±8.2	3.5±0.5	7.47±0.36	625.4±73.9
   （Mean±S.D.,n=6）

2. 16.2.2 生物学的利用率

   健康成人男性20例にジエノゲスト2mgを絶食単回経口投与（錠剤）及び静脈内投与 ^注2)  したとき、生物学的利用率は90.55%であった⁷⁾   （外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人女性6例にジエノゲスト0.5mg及び1mgを絶食単回経口投与 ^注2)  したときのみかけの分布容積（V_dβ/F）は、それぞれ33.79L及び30.04Lであった²⁾  。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   健康成人女性の血漿を用いたin vitro試験におけるジエノゲスト（100ng/mL）の蛋白結合率は94.5%であった⁸⁾  。結合蛋白質は主にアルブミンと考えられた⁹⁾  。

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果より、ジエノゲストの代謝には、主にCYP3A4が関与すると考えられた^{10) ,11)}  。
また、健康成人女性6例にジエノゲスト2mgを1日2回、計11回（6日間）反復経口投与 ^注2)  したときの定常状態におけるC_maxの368倍の濃度（100µ mol/L）においても、ジエノゲストはCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4活性をほとんど阻害しなかった^{12) ,13)}  。

健康成人女性6例にジエノゲスト2mgを絶食単回経口投与 ^注2)  した場合、尿中に未変化体は検出されず、尿中の代謝物として主に水酸化体及びグルクロン酸抱合体が排泄された²⁾  。

1. 16.7.1 クラリスロマイシン

   健康成人女性10例にクラリスロマイシン200mgを1日2回、3日間経口投与し、翌日、ジエノゲスト1mgとクラリスロマイシン200mgを1回併用したとき、ジエノゲストのC_max及びAUC_0-∞はジエノゲスト1mg単独投与時に比し、それぞれ1.20倍、1.86倍に上昇した¹⁴⁾  。

   注2) 本剤の承認された用法及び用量は「1日2mgを2回に分け経口投与」である。

• 〈子宮内膜症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     月経時の自覚症状、月経時以外の自覚症状、他覚所見の全てを有する子宮内膜症患者255例を対象とした二重盲検比較試験（ジエノゲスト2mg/日、24週間投与）におけるジエノゲストの「全般改善度（投与終了時）」の「改善」以上の改善率は78.1%（100/128例）であった。また、ジエノゲストの「月経時以外の自覚症状の概括改善度（投与終了時）」の「改善」以上の改善率は80.5%（103/128例）、「他覚所見の概括改善度（投与終了時）」の「改善」以上の改善率は78.1%（100/128例）、「月経時の自覚症状の概括改善度（再来月経終了時）」の「改善」以上の改善率は63.3%（81/128例）であった。
     副作用発現頻度は、ジエノゲスト投与群で100%（129/129例）であった。ジエノゲスト投与群の主な副作用は、不正出血94.6%（122/129例）、ほてり49.6%（64/129例）、頭痛24.8%（32/129例）であった¹⁵⁾  。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験

     月経時の自覚症状、月経時以外の自覚症状、他覚所見の全てを有する子宮内膜症患者135例を対象とした長期投与試験（ジエノゲスト1～4mg/日、52週間投与 ^注3)  ）におけるジエノゲストの「全般改善度」の「改善」以上の改善率は投与24週、投与52週で各々72.5%（95/131例）、90.6%（106/117例）であった。また、ジエノゲストの「月経時以外の自覚症状の概括改善度」の「改善」以上の改善率は投与24週、投与52週で各々77.9%（102/131例）、84.6%（99/117例）、「他覚所見の概括改善度」の「改善」以上の改善率は投与24週、投与52週で各々78.6%（103/131例）、94.9%（111/117例）、「月経時の自覚症状の概括改善度（再来月経終了時）」の「改善」以上の改善率は65.9%（89/135例）であった。
     副作用発現頻度は、88.9%（120/135例）であった。主な副作用は、不正出血71.9%（97/135例）、頭痛18.5%（25/135例）、便秘10.4%（14/135例）であった^{16) ,17)}  。

     注3) 本剤の承認された用法及び用量は「1日2mgを2回に分け経口投与」であるが、本試験は症状に応じて適宜増減可能（1～4mg）とした。

• 〈子宮腺筋症に伴う疼痛の改善〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     子宮腺筋症患者67例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（ジエノゲスト2mg/日、16週間投与）では、「子宮体部の最大径が10cm（新生児頭大）以上又は子宮筋層最大厚4cm以上の患者」及び「ヘモグロビン値8.0g/dL未満の患者」を除外し、「ヘモグロビン値8.0g/dL以上11.0g/dL未満の患者」はジエノゲスト投与前に貧血に対する治療を実施し、ヘモグロビン値11.0g/dL以上に改善した症例のみを登録した。ジエノゲストの疼痛スコア変化量（平均値±標準偏差）は-3.8±1.9（34例）であり、プラセボ群の-1.4±1.8（33例）に対する優越性が検証された（p＜0.001、投与前の疼痛スコアを共変量とした共分散分析）。
     副作用発現頻度は、100%（34/34例）であった。主な副作用は、不正出血97.1%（33/34例）、ほてり5.9%（2/34例）であった¹⁸⁾  。,

  2. 17.1.4 国内第Ⅲ相長期投与試験

     子宮腺筋症患者130例を対象とした長期投与試験（ジエノゲスト2mg/日、52週間投与）においても、国内第Ⅲ相試験と同じ除外基準を設定した。ジエノゲストの疼痛スコア変化量は、投与24週時に-3.4±1.8（122例）、投与52週時に-3.8±1.5（118例）であった。
     副作用発現頻度は、97.7%（127/130例）であった。主な副作用は、不正出血96.9%（126/130例）、ほてり7.7%（10/130例）、閉経期症状4.6%（6/130例）であった¹⁹⁾  。,

• ジエノゲストはプロゲステロン受容体に対する選択的なアゴニスト作用を示し、卵巣機能抑制及び子宮内膜細胞の増殖抑制により子宮内膜症に対する有効性及び子宮腺筋症に伴う疼痛の改善を示すと考えられる²⁰⁾  。

1. 18.2.1 受容体アゴニスト活性

   ヒトステロイドホルモン受容体遺伝子を導入した細胞を用いたin vitro試験で、プロゲステロン受容体に対する選択的なアゴニスト活性を示した^{21) ,22) ,23) ,24)}  。

2. 18.2.2 プロゲステロン作用

   ラット及びウサギを用いたin vivo試験において、子宮に対してプロゲステロン作用を示した^{25) ,26) ,27)}  。一方、アンドロゲン作用²⁸⁾  、グルココルチコイド作用²⁹⁾  及びミネラルコルチコイド作用³⁰⁾  は示さなかった。

1. 18.3.1 健康成人女性

   健康成人女性にジエノゲスト1日2mgを2回に分け21日間経口投与したとき、通常の月経周期にみられる血清中エストラジオール及びプロゲステロン濃度の上昇の抑制、血清中LH及びFSH濃度の一過性の上昇の消失が認められた³¹⁾  。

2. 18.3.2 子宮内膜症患者

   子宮内膜症患者にジエノゲスト1日1～4mgを2回に分け16～24週間経口投与 ^注4)  したとき、血清中エストラジオール濃度は用量の増量に伴い低値を示した。また、ジエノゲスト1日1～4mg  ^注4)  で、血清中プロゲステロン濃度は全例で卵胞期の基準値以下であり、排卵抑制が示唆された³²⁾  。

3. 18.3.3 子宮腺筋症患者

   子宮腺筋症患者にジエノゲスト1日1mg、2mg又はプラセボを2回に分け16週間経口投与 ^注4)  したとき、血清中エストラジオール濃度は用量の増量に伴い低値を示した。また、ジエノゲスト1日2mgで血清中エストラジオール濃度はプラセボに比し低値であり、血清中エストラジオール濃度抑制作用が認められた^{18) ,33)}  。

1. 18.4.1 子宮内膜細胞の増殖抑制作用

   ヒト子宮内膜間質細胞を用いたin vitro試験で、細胞増殖の抑制が認められた³⁴⁾  。

2. 18.4.2 子宮内膜の偽脱落膜化

   子宮内膜症患者を対象とした臨床薬理試験で、ジエノゲスト1日2mgを2回に分け16週間経口投与したとき、ジエノゲストのプロゲステロン作用による子宮内膜の偽脱落膜化が認められた³⁵⁾  。

ラット³⁶⁾  及びウサギ³⁷⁾  を用いた実験的子宮内膜症の試験で、移植子宮内膜片の体積縮小あるいは重量の増加抑制がみられ、子宮内膜症に対する治療効果が示唆された。