ザガーロカプセル0.1mg／ザガーロカプセル0.5mg

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（重度の肝機能障害のある患者を除く）

   本剤は主に肝臓で代謝される。肝機能障害のある患者に投与した場合の薬物動態は検討されていない。

女性には投与しないこと。ラット及びウサギにデュタステリドを経口投与した結果、雄胎児の外生殖器の雌性化がみられ、本剤の曝露により血中ジヒドロテストステロンが低下し、男子胎児の外生殖器の発達を阻害する可能性が示唆された。,

女性には投与しないこと。本剤が乳汁中に移行するかは不明である。,

小児等には投与しないこと。小児等に対する適応はなく、小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。,

• 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

  AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 カプセルの内容物が口腔咽頭粘膜を刺激する場合があるので、カプセルは噛んだり開けたりせずに服用させること。

1. 15.1.1 海外臨床試験において、18～52歳の健康成人（デュタステリド群：27例、プラセボ群：23例）を対象に、52週間の投与期間及び24週間の投与後追跡期間を通して、デュタステリド0.5mg/日の精液特性に対する影響を評価した。投与52週目における総精子数、精液量及び精子運動率の投与前値からの平均減少率（プラセボ群の投与前値からの変化で調整）は、それぞれ23、26及び18%であり、精子濃度及び精子形態への影響は認められなかった。デュタステリド群における総精子数の投与前値からの平均減少率は、24週間の追跡期間後においても23%のままであった。しかしながら、いずれの評価時期においても、全ての精液パラメータの平均値は正常範囲内であり、事前に規定した臨床的に重要な変動（30%）には至らなかった。また、デュタステリド群の2例において、投与52週目に投与前値から90%を超える精子数の減少が認められたが、追跡24週目には軽快した。デュタステリドの精液特性に及ぼす影響が、個々の患者の受胎能に対しどのような臨床的意義をもつかは不明である。
2. 15.1.2 デュタステリドを投与された前立腺肥大症患者で男性乳癌が報告されている。デュタステリドと男性乳癌の発現との関連性は不明である。なお、前立腺肥大症患者を対象とした2～4年間の海外臨床試験（4325例）において3例の乳癌が報告された。このうち、デュタステリドが投与された症例では2例（曝露期間10週間、11ヵ月）、プラセボのみが投与された症例では1例報告されている。国内臨床試験での報告はない。
3. 15.1.3 白人を主体とした50～75歳の男性8231例（生検により前立腺癌が陰性かつPSA値2.5～10.0ng/mL）を対象とした4年間の国際共同試験（日本人57例を含む）において、Modified Gleason Score^注）8～10の前立腺癌の発現率がプラセボ群（0.5%）に対しデュタステリド群（1.0%）において高かった（相対リスク2.06［95%信頼区間：1.13-3.75］）との報告がある^{1) ,2) ,3)} 。
   注）組織学的悪性度の指標

1. 15.2.1 アカゲザルの器官形成期にデュタステリドを2010ng/匹/日まで静脈内投与した結果、2010ng/匹/日群（デュタステリドを服用した男性の精液5mLを介して100%吸収されると仮定した場合に、体重50kgの女性が曝露される推定最大曝露量の186倍に相当する）の雌胎児1例に、本薬投与との関連性は不明であるが、卵巣・卵管の不均衡発達が認められた。
2. 15.2.2 ラットのがん原性試験において、高用量（臨床用量における曝露量の約141倍）投与時に精巣間細胞腫の増加がみられた。しかしながら、精巣間細胞腫及び過形成の発現に起因するラットの内分泌機構のヒトへの外挿性が低いことから、ヒトに精巣間細胞腫を発現させる危険性は低いと考えられている。なお、マウスのがん原性試験においては、デュタステリドに関連すると考えられる腫瘍の発生は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にデュタステリド0.5mgを単回経口投与した時、投与後1.5時間に最高血清中薬物濃度（Cmax平均値：3288.5pg/mL）に達し、AUC_0-tは52316.9hr・pg/mL（平均値）であった（外国人データ：図1及び表1）。

   

   表1　健康成人にデュタステリド0.5mgを単回経口投与した時の血清中デュタステリドの薬物動態パラメータ（外国人データ）

   Cmax（pg/mL）	AUC0-t（hr・pg/mL）	Tmax（hr）
   3288.5±1160.89	52316.9±20525.60	1.500（0.75-6.00）
   平均値±標準偏差、33例 Tmax：中央値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   男性の男性型脱毛症患者にデュタステリド0.05～2.5 mg^注）を1日1回24週間反復経口投与した時、投与後24週の平均血清中薬物濃度は0.1及び0.5mg投与群でそれぞれ1.51±0.96及び30.69±13.90ng/mLであった。消失は非線形であり、血清中デュタステリド濃度が低い場合、高濃度域と比べて速やかに消失した（図2）。デュタステリド0.1及び0.5mgを24週間反復投与した時、血清中薬物濃度はそれぞれ最終投与後12及び20週時で定量下限（0.1ng/mL）未満であった（外国人データ）。

   

   前立腺肥大症患者にデュタステリド0.5mgを1日1回6ヵ月間反復経口投与した時、投与後6ヵ月の血清中薬物濃度は44.82±17.91ng/mLであった。また、定常状態におけるt_1/2は3.4±1.2週間であった。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にデュタステリド2.5 mg^注）を食後単回経口投与した時、薬物動態パラメータに若干の変化を認め、AUC_0-∞は空腹時投与の2573から2197ng・hr/mLに減少した。なお、この変化は臨床上影響を与えるものではない。

2. 16.2.2 生物学的利用率

   健康成人にデュタステリド0.5mgを単回経口投与した時、生物学的利用率は59%であった（外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   In vitro試験において、デュタステリド（2000ng/mL）のヒト血清蛋白結合率は99.8%と高く、血清アルブミン、α1-酸性糖蛋白、コルチコステロイド結合グロブリン及び性ホルモン結合グロブリンに対する結合率は、それぞれ99.0%、96.6%、89.2%及び87.6%であった。また、これらの蛋白に対する結合率は20～2000ng/mLの範囲で線形であった（限外ろ過法）。

2. 16.3.2 精液移行

   健康成人にデュタステリド0.5mgを反復経口投与した時、精液中/血清中薬物濃度比は平均11.5%であった（外国人データ）。

1. 16.4.1 主な代謝酵素

   In vitro試験において、デュタステリドはCYP3A4/CYP3A5によって水酸化されたが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び2E1では代謝されなかった。,

2. 16.4.2 代謝酵素阻害

   In vitro試験において、デュタステリドはCYP1A2、2C9及び2D6活性を阻害しなかったが、CYP2C19及び3A4活性を阻害し、IC₅₀は50μMであった。

3. 16.4.3 代謝酵素誘導

   In vitro試験において、デュタステリドはPXR活性化によるCYP3A4誘導能を示さなかった。

4. 16.4.4 主代謝物

   前立腺肥大症患者にデュタステリド0.5mgを1日1回反復経口投与した時、主代謝物として1,2-二水素化体、4’-水酸化体、6-水酸化体が確認された。

1. 16.5.1 単回投与

   健康成人にデュタステリド1～20mg^注）を単回経口投与した時、投与後48時間以内の尿中に未変化体は検出されなかった。

2. 16.5.2 反復投与

   健康成人にデュタステリド0.5mgを1日1回6ヵ月以上反復経口投与した時、糞中に約5%の未変化体が排泄され、関連物質（未変化体＋代謝物）として約42%が回収された。尿中への未変化体の排泄は0.1%未満であり、関連物質の排泄も微量であった（外国人データ）。

1. 16.6.1 高齢者

   24～87歳の健康成人にデュタステリド5mg^注）を単回経口投与した時、50～69歳及び70歳以上の年齢群のt_1/2は49歳以下の年齢群に比べて延長し、AUC_0-∞は約20%増加した。なお、この変化は臨床上影響を与えるものではない（外国人データ）。

1. 16.7.1 トランスポーター阻害作用

   In vitro試験において、デュタステリドはOAT3、OATP1B1及びOATP1B3輸送を阻害し、IC₅₀の最小値はそれぞれ0.5、0.8及び20μMであったが、いずれも臨床血清中濃度（約0.07μM）より高かった。また、デュタステリドはMRP2及びOAT1輸送を阻害しなかった。

2. 16.7.2 CYP3A4阻害作用を有する薬剤
   1. (1) In vitro試験において、デュタステリドの酸化的代謝はCYP3A4阻害作用を有するケトコナゾールによって阻害された。
   2. (2) CYP3A4阻害薬とデュタステリドの薬物相互作用試験は実施されていないが、前立腺肥大症患者を対象とした臨床試験での母集団薬物動態解析の結果、ベラパミル塩酸塩又はジルチアゼム塩酸塩との併用により、デュタステリドのクリアランスが低下した（外国人データ）。
3. 16.7.3 その他の薬剤

   デュタステリド0.5mgあるいは5mg^注）と、コレスチラミン、ワルファリン、ジゴキシン、タムスロシン塩酸塩、テラゾシン塩酸塩との併用において薬物相互作用は認められなかった（外国人データ）。
   注）本剤の承認用量は1日1回0.1又は0.5mgである。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相二重盲検比較試験

   20歳から50歳の男性の男性型脱毛症患者（Norwood-Hamilton分類⁴⁾ のⅢv、Ⅳ又はⅤ：図1）917例（日本人200例を含む）を対象とし、本剤（0.02^注）、0.1及び0.5mg）を24週間投与した際のプラセボ及びフィナステリド1mgに対する有効性及び安全性を検討した。その結果、頭頂部円内（直径2.54cm円中）の毛髪数のベースラインからの変化において、本剤0.1及び0.5mgのプラセボに対する優越性及びフィナステリド1mgに対する非劣性が検証された（表1及び図2）⁵⁾ 。

   

   表1　二重盲検比較試験：男性型脱毛症の男性患者に本剤（0.02^注）、0.1及び0.5mg）を投与した時の頭頂部円内（直径2.54cm円中）の毛髪数

   	プラセボ（181例）	デュタステリド			フィナステリド1mg （179例）
   		0.02mg（185例）	0.1mg（188例）	0.5mg（184例）
   24週時
   例数	148	155	158	150	141
   変化量（SE）	-4.9 （7.89）	17.1 （7.74）	63.0 （7.67）	89.6 （7.87）	56.5 （8.12）
   プラセボとの差（p値）注1）	－	22.0 （p=0.046）	67.9 （p＜0.001）	94.4 （p＜0.001）	61.4 （p＜0.001）
   フィナステリドとの差 ［99.165% 信頼区間］注2） （p値）注1）	－	-39.4 ［-66.1, -12.7］ （p＜0.001）	6.5 ［-20.1, 33.1］ （p=0.56）	33.0 ［6.1, 60.0］ （p=0.003）	－
   変化量、プラセボとの差及びフィナステリドとの差は、線形モデルに基づく調整済み平均値 注1）有意水準は両側0.0167 注2）24週時における99.165%の片側信頼区間の下限が、非劣性限界値-35より大きい場合非劣性が示せたとした

   

   副作用発現頻度（本剤0.02mg群を含む）は、17.1%（95/557例）であった。主な副作用は、勃起不全4.3%（24/557例）、リビドー減退3.9%（22/557例）、精液量減少1.3%（7/557例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   20歳から50歳の男性の男性型脱毛症患者（Norwood-Hamilton分類⁴⁾ のⅢv、Ⅳ又はⅤ：図1）120例を対象とし、本剤0.5mgを52週間投与した際の安全性及び有効性を検討した。その結果、52週時の頭頂部円内（直径2.54cm円中）の毛髪数のベースラインからの変化量は、68.1本であり改善が示された。
   副作用発現頻度は、16.7%（20/120例）であった。主な副作用は、勃起不全10.8%（13/120例）、リビドー減退8.3%（10/120例）、射精障害4.2%（5/120例）であった。
   注）本剤の承認用量は1日1回0.1又は0.5mgである。

デュタステリドは、テストステロンをジヒドロテストステロンへ変換する1型及び2型5α還元酵素を阻害する。ジヒドロテストステロンは男性型脱毛症に関与する主なアンドロゲンである。

In vitroにおいて、ヒト1型及び2型5α還元酵素を阻害した⁶⁾ 。

男性の男性型脱毛症患者に本剤0.1及び0.5mgを1日1回24週間反復経口投与した時の結果を下表に示す。

男性の男性型脱毛症患者に本剤0.1及び0.5mgを1日1回反復経口投与した時、投与6ヵ月のジヒドロテストステロン濃度はベースラインからそれぞれ血清中で65及び90%減少し、頭皮中で40及び52%減少した（調整済み平均値）。また、本剤投与による頭皮中ジヒドロテストステロン濃度の低下と発毛作用（毛髪数のベースラインからの増加量）との間には関連性がみられた（外国人データ）。