エフメノカプセル100mg

1. 9.1.1 てんかん又はその既往歴のある患者

   副腎皮質ホルモン様作用により病態に影響を及ぼすおそれがある。

2. 9.1.2 うつ病又はその既往歴のある患者

   注意深く観察し、症状の悪化を認めた場合は投与を中止するなど注意すること。副腎皮質ホルモン様作用により病態に影響を及ぼすおそれがある。

3. 9.1.3 片頭痛、喘息又はその既往歴のある患者

   病態に影響を及ぼすおそれがある。

4. 9.1.4 心機能障害のある患者

   体液貯留を引き起こすおそれがある。

5. 9.1.5 糖尿病の患者

   糖尿病が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状を悪化させるおそれがある。,

7. 9.1.7 術前又は長期臥床状態の患者

   血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。,

体液貯留を引き起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。作用が増強されるおそれがある。

2. 9.3.2 中等度以下の肝機能障害のある患者

   作用が増強されるおそれがある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中に移行することがある。

1. 11.1.1 血栓症（頻度不明）

   心筋梗塞、脳血管障害、動脈又は静脈の血栓塞栓症（静脈血栓塞栓症又は肺塞栓症）、血栓性静脈炎、網膜血栓症があらわれたとの報告がある。,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 HRTと乳癌の危険性
   1. (1) 米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Women’s Health Initiative（WHI）試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある¹⁾  。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある^{2) ,3)}  。,,
   2. (2) 英国における疫学調査（Million Women Study（MWS））の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性がHRT未実施群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1～4年：1.74倍、5～9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある⁴⁾  。,,
2. 15.1.2 HRTと冠動脈性心疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある⁵⁾  。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある²⁾  。

3. 15.1.3 HRTと脳卒中の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある⁶⁾  。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある^{2) ,7)}  。

4. 15.1.4 HRTと認知症の危険性

   米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（WHI Memory Study（WHIMS））の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある⁸⁾  。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある⁹⁾  。

5. 15.1.5 HRTと卵巣癌の危険性
   1. (1) 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある¹⁰⁾  。
   2. (2) 卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性がHRT未実施群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている^{11) ,12) ,13)}  。
6. 15.1.6 HRTと胆囊疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆囊疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆囊疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある¹⁴⁾  。

1. 16.1.1 単回投与

   健康閉経後成人女性12例に本剤200mgを絶食時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりである¹⁵⁾  。

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   Cmax（ng/mL）	AUC0-∞（ng・hr/mL）	tmax（hr）	t1/2（hr）
   34.12±16.68	229.80±74.72	2.29±0.96	13.23±2.68
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与

   健康閉経後成人女性計20例に本剤100mg又は200mgを絶食時に1日1回7日間反復経口投与した。C_max及びAUCはいずれも100mg投与群と200mg投与群で用量依存性を示した。本剤100mg又は200mgを1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりである¹⁶⁾  。

   反復投与時（1回100mg/日又は200mg/日）の薬物動態パラメータ

   投与量（mg）	投与日数	Cmax（ng/mL）	AUC0-24（ng・hr/mL）	tmax（hr）	t1/2（hr）
   100	1日目	17.21±8.50	79.04±27.08	2.80±1.81	8.67±2.42
   	7日目	13.60±4.60	92.30±17.71	2.70±1.89	16.56±6.34
   200	1日目	26.89±14.67	136.74±45.87	1.90±1.10	7.70±0.93
   	7日目	31.12±13.31	188.67±73.14	2.10±0.99	15.60±2.55
   平均値±標準偏差

健康閉経後成人女性12例に、本剤200mgを絶食時及び食後に単回経口投与したとき、AUC及びC_maxは絶食時投与に比べ食後投与で上昇する傾向が示された。また、t_max及びt_1/2は食事の影響を受けないことが示された¹⁵⁾  。

in vitro 試験において、ヒト血清蛋白への結合率は約97%と報告されている¹⁷⁾  。

主に肝臓において代謝される。代表的な代謝産物はプレグナノロン及びプレグナンジオールであり、これらはさらにグルクロン酸抱合体及び硫酸抱合体に代謝される¹⁸⁾  。

¹⁴C-標識プロゲステロンをヒトに静脈内投与した際、尿中に投与した放射能の約50%、胆汁中に約30%、糞中に約13%が排泄された¹⁹⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   子宮を有する更年期障害又は卵巣欠落症状を有する女性349例に、エストラジオール0.5mg又は1.0mg経口投与の併用下で、本剤を1周期（28日）の1～28日目まで1日1回100mgを就寝前に経口投与（持続的投与法）、又は1周期（28日）の15～28日目まで1日1回200mgを就寝前に52週間経口投与（周期的投与法）した。
   その結果、投与12週から52週において子宮内膜増殖症は認められなかった。
   副作用発現頻度は54.2%（189/349例）であった。主な副作用は、不正子宮出血が33.5%（117/349例）、乳房不快感が4.6%（16/349例）、頭痛が3.2%（11/349例）、下腹部痛、浮動性めまいが2.9%（10/349例）、腹部膨満、便秘が2.3%（8/349例）、腟分泌物が2.0%（7/349例）であった。なお、不正子宮出血の投与法別の副作用発現頻度は持続的投与法で18.2%（31/170例）、周期的投与法で48.0%（86/179例）であった。また、重篤な副作用として乳管内増殖性病変0.3%（1/349例）、乳腺浸潤性小葉癌0.3%（1/349例）の発現が認められた²⁰⁾  。

プロゲステロンは、子宮内膜上皮細胞に発現するプロゲステロン受容体に結合してエストロゲン受容体の遺伝子発現を抑制すること、及び子宮内膜間質細胞に発現するプロゲステロン受容体に結合して線維芽細胞増殖関連因子の産生を抑制することにより、エストロゲン受容体が制御する細胞増殖関連因子の産生を抑制し、卵胞ホルモンによる子宮内膜上皮細胞の増殖を抑制すると考えられる。

卵巣摘出マウスにおいて、プロゲステロンは、5日間反復皮下投与することでエストロゲンによる子宮内膜上皮細胞の増殖を抑制した²¹⁾  。ウサギにおいても、単回又は2日間反復筋肉内投与によって、エストロゲンによる子宮腺上皮細胞の増殖を抑制した²²⁾  。
卵巣摘出マウスにおいて、プロゲステロンは、3週間持続皮下投与することでエストロゲンによる子宮重量増加及び子宮内膜上皮細胞の増殖を抑制した²³⁾  。ウサギにおいて、40日間反復筋肉内投与することでエストロゲンによる子宮内膜増殖症の発症を抑制した²⁴⁾  。