オンボー点滴静注300mg

1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者

   結核の発現に十分に注意すること。,,

   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠サルを用いた発生毒性試験において、本剤の胎児への移行が報告されているが、胎児・出生児に毒性及び催奇形性は認められなかった¹⁾ 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトの乳汁への移行や授乳された乳児の血液中への移行の有無は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重篤な感染症（0.1%）

   ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある。重篤な感染症が発症した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること。,,,,

2. 11.1.2 重篤な過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は1回使い切りのバイアル製剤である。本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。
2. 14.1.2 バイアル内の薬液は無色～微黄色～微褐色の澄明又はわずかに乳白光を呈すること、異物が認められないことを確認すること。
3. 14.1.3 希釈液は、生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液のいずれかを用いること。本剤のバイアル内の全量（15mL、300mg）を注射針（18～21ゲージ推奨）を用いて抜き取り、50～250mLの希釈液の入った点滴静注用バッグ又はボトルに添加して希釈すること。本剤を他の電解質や薬剤と配合しないこと。
4. 14.1.4 点滴静注用バッグ又はボトルの中身をゆっくり反転させて混和し、激しく振とうしないこと。
5. 14.1.5 調製後は、速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合は、凍結を避け2～8℃で保存し、48時間以内に使用すること。48時間のうち5時間までは、25℃を超えない温度で保存することができる。

1. 14.2.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
2. 14.2.2 本剤投与終了後は、本剤と同じ点滴速度で点滴ラインを生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液にてフラッシュすること。

1. 15.1.1 ミリキズマブを12ヵ月間投与された潰瘍性大腸炎患者のうち、23.3%（88/378例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち93.2%（82/88例）は中和抗体であった。日本人患者では、53.2%（25/47例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち92.0%（23/25例）は中和抗体であった。抗ミリキズマブ抗体価の上昇に伴い、治療効果が減弱する傾向が認められた。抗ミリキズマブ抗体の発現状況と過敏症又は注射関連の有害事象との間に明確な関連は認められなかった。抗ミリキズマブ抗体が陽性となった患者では、血清中ミリキズマブ濃度が低下し、治療効果が減弱する可能性がある。
2. 15.1.2 潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同臨床試験（第II相及び第III相試験）の併合解析の結果（例数:1442例、総曝露期間:2250.9人年）、本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は0.7/100人年（発現割合:1.1%、16/1442例）であった。本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている悪性腫瘍の発現率（0.33～1.34/100人年）の範囲内であった^{2) ,3)} 。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は0.2/100人年（発現割合:0.3%、4/1442例）であった。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率（0.28～0.33/100人年）と同程度であった^{3) ,4)} 。,

1. 16.1.1 単回投与

   日本人及び外国人健康成人（各3例）に本剤200mg ^注1) を単回静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は約10日の消失半減期で低下した。AUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値（CV%）は、それぞれ539μg・day/mL（12%）及び78.8μg/mL（13%）であった。本剤60～2400mg ^注1) を健康成人に静脈内投与したときの曝露量は用量に比例して増加した⁵⁾ 。

   

   注1) ミリキズマブの承認された用法及び用量は本剤300mgを4週ごとに静脈内投与後、ミリキズマブ皮下投与用製剤200mgを4週ごとに皮下投与である。

1. 16.1.2 反復投与

   母集団薬物動態解析より、日本人潰瘍性大腸炎患者（121例）に本剤を用法及び用量に従って静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブのAUC_τ,ss及びC_max,ssの幾何平均値（CV%）はそれぞれ664μg・day/mL（31%）及び110μg/mL（14%）と推定された⁶⁾ 。

母集団薬物動態解析より、ミリキズマブを投与したときの分布容積は4.83Lと推定された⁶⁾ 。 

ミリキズマブは、ヒト化IgG4モノクローナル抗体であることから、内因性免疫グロブリンと同様に異化経路により低分子ペプチド及びアミノ酸に代謝されると推察される。 

母集団薬物動態解析より、全身クリアランスは0.0229L/hrであり、消失半減期は約9.3日と推定された。クリアランスは用量によらず一定であった⁶⁾ 。 

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（AMAN試験:寛解導入療法）

   既存治療薬［コルチコステロイド系薬剤、免疫調節剤、生物製剤（抗TNF抗体又は抗インテグリン抗体）又はJAK阻害剤のうち少なくとも1剤］に対して、効果不十分、効果減弱又は忍容性不良の中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者1281例（日本人137例を含む）を対象とした二重盲検比較試験を実施した。本剤300mg又はプラセボを4週ごとに3回点滴静注した。主要評価項目である12週時点で臨床的寛解 ^注2) が得られた被験者の割合は表1）のとおりであった⁷⁾ 。

   注2) 排便回数サブスコア0又は1かつ寛解導入試験のベースラインからの1ポイント以上の低下、かつ直腸出血サブスコア0、かつ内視鏡所見サブスコア0又は1（脆弱性を除く）

   表1）12週時点で臨床的寛解が認められた被験者の割合

   	臨床的寛解(%) 注3)		プラセボとの差 (99.875%信頼区間) p値
   	本剤300mg	プラセボ
   全体集団	210/868 (24.2)	39/294 (13.3)	11.1 (3.2,19.1) 0.00006 注4) 、 注5)
   日本人集団	33/102 (32.4)	1/35 (2.9)	30.0 (11.5,48.5)
   mITT解析対象集団

   注3) 欠測データはノンレスポンダーとして補完
   注4) 生物学的製剤不応の有無、寛解導入試験ベースラインでのステロイドの使用有無、ベースラインでのmodified Mayoスコア（7未満、7以上）、地域（北米、欧州又はその他）を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel検定
   注5) 有意水準両側0.00125

   各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表2）のとおりであった。主な副作用は本剤群958例において、頭痛1.4%（13例）、そう痒症0.8%（8例）、上咽頭炎0.6%（6例）、輸注関連過敏反応0.4%（4例）であった。

   表2）有害事象の発現頻度

   	本剤300mg (N=958)	プラセボ (N=321)
   有害事象	44.5% (426例)	46.1% (148例)
   重篤な有害事象	2.8% (27例)	5.3% (17例)
   治験薬投与中止に至った 有害事象	1.6% (15例)	7.2% (23例)

2. 17.1.2 国際共同第III相試験（AMBG試験:維持療法）

   中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象とした本剤の寛解導入試験を終了した患者を対象とした並行群間比較試験を実施した。寛解導入試験で本剤の投与を受けて臨床的改善を達成した被験者を無作為に割り付け、ミリキズマブ200mg又はプラセボを4週間隔で皮下投与した。mITT解析対象集団544例（日本人72例を含む）において、40週（寛解導入試験での投与期間を含めると52週）時点で臨床的寛解 ^注6) が得られた被験者の割合は表3）のとおりであった⁸⁾ 。

   注6) 排便回数サブスコア0又は1かつ寛解導入試験のベースラインからの1ポイント以上の低下、かつ直腸出血サブスコア0、かつ内視鏡所見サブスコア0又は1（脆弱性を除く）

   表3）40週時点で臨床的寛解が認められた被験者の割合

   	臨床的寛解(%) 注7)		プラセボとの差 (95%信頼区間) p値
   	ミリキズマブ200mg	プラセボ
   全体集団	182/365 (49.9)	45/179 (25.1)	23.2 (15.2,31.2) <0.001 注8) 、 注9)
   日本人集団	23/47 (48.9)	7/25 (28.0)	16.2 (-6.8,39.2)
   mITT解析対象集団

   注7) 欠測データはノンレスポンダーとして補完
   注8) 生物学的製剤不応の有無、寛解導入試験ベースラインでのステロイドの使用有無、地域（北米、欧州又はその他）、寛解導入試験12週時の臨床的寛解の有無を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel検定
   注9) 有意水準両側0.05

   各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表4）のとおりであった。主な副作用はミリキズマブ群389例において、注射部位疼痛4.1%（16例）、注射部位反応2.6%（10例）、注射部位紅斑2.1%（8例）であった。

   表4）有害事象の発現頻度

   	ミリキズマブ200mg (N=389)	プラセボ (N=192)
   有害事象	64.5% (251例)	68.8% (132例)
   重篤な有害事象	3.3% (13例)	7.8% (15例)
   治験薬投与中止に至った 有害事象	1.5% (6例)	8.3% (16例)

   効果減弱時の再導入

   維持療法中に効果の減弱が認められた被験者には、非盲検下で本剤300mgを4週ごとに3回点滴静注した。

   ミリキズマブ200mg群で効果の減弱が認められ、本剤による再導入を受けた被験者のうち、再導入後に症候的改善 ^注10) 及び症候的寛解 ^注11) を達成した被験者の割合は、63.2%（12/19例）及び36.8%（7/19例）であった。副作用は19例中1例に白血球減少症、好中球減少症、2型糖尿病が認められた。

   注10) 排便回数サブスコアと直腸出血サブスコアの合計がベースラインから30%以上低下
   注11) 排便回数サブスコアが1以下かつベースラインから1以上低下、直腸出血サブスコアが0

ミリキズマブは、抗インターロイキン（IL）-23ヒト化IgG4モノクローナル抗体であり、ヒトIL-23のp19サブユニットに高い親和性と特異性で結合し、IL-23受容体との相互作用を阻害する。他のIL-12ファミリーメンバー（IL-12、IL-27及びIL-35）との交差反応性は認められていない⁹⁾ 。

マウス脾臓細胞において、ミリキズマブはヒトIL-23及びヒトIL-2刺激によるIL-17産生を抑制した。また、ヒト末梢血単核細胞において、ミリキズマブは抗ヒトCD3抗体、抗ヒトCD28抗体及びヒトIL-23刺激によるIL-17産生を抑制した⁹⁾ 。