パロノセトロン静注0.75mg/2mL「日医工」

1. 9.1.1 消化管障害のある患者

   本剤投与後観察を十分に行うこと。消化管運動の低下があらわれることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（そう痒感、発赤、胸部苦悶感、呼吸困難、血圧低下等）があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は、30秒以上かけて緩徐に投与すること。

1. 16.1.1 日本人健康成人に静脈内投与したときのパロノセトロンの薬物動態は3～90μg/kg ^注1)  の用量範囲で線形性を示した。

   日本人健康成人におけるパロノセトロンの薬物動態パラメータ^{1) ,2)}

   用量	AUC0-inf （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）	CLtot （mL/min）	Vdβ （L）
   10μg/kg	51.2±9.4	34.1±3.8	214±56	621±126
   （平均値±標準偏差, n=6）

2. 16.1.2 日本人患者にシスプラチン及びデキサメタゾンの併用下でパロノセトロンを0.75mgの用量で30秒間かけて静脈内投与したとき、血漿中未変化体濃度はほぼ2相性で消失し、最終相の消失半減期は約40時間であった³⁾  。

   日本人患者におけるパロノセトロンの薬物動態パラメータ^{2) ,3)}

   用量	AUC0-inf （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）	CLtot （mL/min）	Vdβ （L）
   0.75mg	66.4±19.3	41.6±13.1	203±56	695±191
   （平均値±標準偏差, n=9）

3. 16.1.3 外国人健康成人にパロノセトロン0.25mg ^注1)  を15分間かけて点滴静注したとき、同用量を30秒間かけて静注したときと比べて、Cmaxは約60%に低下したが、AUC_0-infは同等であった⁴⁾  。

   外国人健康成人に0.25mgの用量で点滴静注又は静注したときのパロノセトロンの薬物動態パラメータ⁴⁾

   投与	Tmax＊1 （min）	Cmax＊2 （ng/mL）	AUC0-inf＊2 （ng・hr/mL）	t1/2＊3 （hr）	CLtot＊3 （mL/min）	Vdss＊3 （L）
   点滴静注 （15分間）	15	0.851 （44%）	20.1 （25%）	37.0 （24%）	214 （26%）	611 （24%）
   静注 （30秒間）	3	1.38 （60%）	20.3 （21%）	33.3 （30%）	209 （21%）	554 （30%）
   （＊1中央値、＊2幾何平均値又は＊3平均値（変動係数）、n=11）

4. 16.1.4 外国人健康成人にパロノセトロン0.25mg ^注1)  を3日間連日で静脈内投与したとき、投与3日目のAUC_0-24hrは投与初日に比べて約2.1倍上昇した⁵⁾  。
5. 16.1.5 外国の臨床試験において、パロノセトロン0.75mgを静脈内投与したとき、軽度、中等度の腎機能障害では薬物動態への明らかな影響は認められなかったが、重度の腎機能障害者では腎機能正常者に比べAUC_0-infが1.3倍程度増加した⁶⁾  。また、パロノセトロン0.75mgを静脈内投与したとき、肝機能障害はパロノセトロンのAUCに顕著な影響を及ぼさなかった⁷⁾  。

パロノセトロンの血漿蛋白結合率は約62%であった（in vitro）。有色ラットにおいてパロノセトロン又は代謝物のメラニン含有組織（眼球・皮膚有色部）への高い親和性が認められた⁸⁾  。

外国の臨床試験において、投与されたパロノセトロンの50%程度は代謝を受け、主代謝物としてN-オキシド体と6-S-ヒドロキシ体を生成した。これらの代謝物の5-HT₃受容体拮抗作用はパロノセトロンの1%未満であった。この代謝には主にCYP2D6が関与しており、一部はCYP3A4及びCYP1A2も関与していることが示された⁹⁾  。外国人健康成人においてCYP2D6活性が欠損又は低い者（PM）と正常な者（EM）との間でパロノセトロンの薬物動態に顕著な違いは見られなかった²⁾  。

外国人健康成人に10μg/kg ^注1)  の¹⁴C標識パロノセトロンを静脈内投与したとき、投与後144時間までに投与放射能の約80%が尿中に排泄され、未変化体としての尿中排泄率は約40%であった。また、全身クリアランス160mL/hr/kgに対し、腎クリアランスは66.5mL/hr/kgであった⁹⁾  。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与に起因する急性及び遅発性の消化器症状（悪心・嘔吐）に対するパロノセトロン0.75mg単回静脈内投与の有効性についてグラニセトロン40μg/kg単回静脈内投与を対照として比較した¹⁰⁾  。

   	投与群＊3	急性期＊4＊6	遅発期＊5＊6
   催吐性抗悪性腫瘍剤＊1投与後の嘔吐完全抑制率＊2	パロノセトロン 555症例	75.3% （418症例）	56.8% （315症例）
   	グラニセトロン 559症例	73.3% （410症例）	44.5% （249症例）
   ＊1：シスプラチン（≧50mg/m2）、ドキソルビシンとシクロホスファミドとの併用療法、又はエピルビシンとシクロホスファミドとの併用療法 ＊2：嘔吐性事象（嘔吐、空嘔吐）なし、かつ制吐処置なしの症例数の割合。 ＊3：催吐性抗悪性腫瘍剤投与前に、パロノセトロン0.75mg又はグラニセトロン40μg/kgを単回静脈内投与した。全例にデキサメタゾンが3日間併用投与された。 ＊4：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後0～24時間 ＊5：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後24～120時間 ＊6：急性期の嘔吐完全抑制率において、グラニセトロン群に対しパロノセトロン群の非劣性（95%信頼区間-2.70%～7.27%）が認められ、遅発期の嘔吐完全抑制率において、グラニセトロン群に対しパロノセトロン群の優越性（p<0.0001）が認められた。

   パロノセトロンの副作用発現率は30.5%（170/557例）であった。主な副作用は便秘17.4%（97/557例）、ALT増加4.3%（24/557例）、頭痛3.2%（18/557例）、AST増加2.9%（16/557例）、心電図QT補正間隔延長2.7%（15/557例）、血管障害2.3%（13/557例）であった。

5-HT₃受容体において選択的な拮抗作用を示す。

ヒト5-HT₃受容体に対するパロノセトロンのpKi値は10.01であった¹¹⁾  （in vitro）。

1. 18.3.1 パロノセトロン0.01mg/kgを静脈内投与すると、ダカルバジン、アクチノマイシンD又はメクロレタミン投与により誘発されたイヌの嘔吐を抑制した。また、イヌのシスプラチン誘発性嘔吐を抑制した。その最小有効用量は、0.001mg/kgであった¹²⁾  。
2. 18.3.2 シスプラチンが誘発するフェレットの嘔吐を、0.001mg/kgから有意に抑制し、0.003mg/kg以上の静脈内投与においてほぼ完全に抑制した¹²⁾  。