ジャクスタピッドカプセル5mg/ジャクスタピッドカプセル10mg/ジャクスタピッドカプセル20mg


作成又は改訂年月

**2021年9月改訂(第4版)(下線:改訂箇所)

*2021年7月改訂

日本標準商品分類番号

87218

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2012年12月

薬効分類名

高脂血症治療剤

承認等

販売名
ジャクスタピッドカプセル5mg

販売名コード

2189020M1023

承認・許可番号

承認番号
22800AMX00704000
商標名
Juxtapid

薬価基準収載年月

2016年11月

販売開始年月

2016年12月

貯法・使用期限等

*貯  法

気密容器、室温保存、使用期限3年(外箱等に記載)

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

(注意−医師等の処方箋により使用すること)

組成

有効成分

ロミタピドメシル酸塩

含有量

5mg(ロミタピドとして)

添加物

乳糖水和物、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム

性状

外観

暗橙色(頭部)/暗橙色(胴部)の硬カプセル剤、「A733」及び「5mg」の黒色印字

外形

大きさ

長径約19.4mm
短径約6.9mm
重量約176mg

識別コード

A733/5mg

販売名
ジャクスタピッドカプセル10mg

販売名コード

2189020M2020

承認・許可番号

承認番号
22800AMX00705000
商標名
Juxtapid

薬価基準収載年月

2016年11月

販売開始年月

2016年12月

貯法・使用期限等

*貯  法

気密容器、室温保存、使用期限3年(外箱等に記載)

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

(注意−医師等の処方箋により使用すること)

組成

有効成分

ロミタピドメシル酸塩

含有量

10mg(ロミタピドとして)

添加物

乳糖水和物、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム

性状

外観

暗橙色(頭部)/白色(胴部)の硬カプセル剤、「A733」及び「10mg」の黒色印字

外形

大きさ

長径約19.4mm
短径約6.9mm
重量約276mg

識別コード

A733/10mg

販売名
ジャクスタピッドカプセル20mg

販売名コード

2189020M3026

承認・許可番号

承認番号
22800AMX00706000
商標名
Juxtapid

薬価基準収載年月

2016年11月

販売開始年月

2016年12月

貯法・使用期限等

*貯  法

気密容器、室温保存、使用期限3年(外箱等に記載)

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

(注意−医師等の処方箋により使用すること)

組成

有効成分

ロミタピドメシル酸塩

含有量

20mg(ロミタピドとして)

添加物

乳糖水和物、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム

性状

外観

白色(頭部)/白色(胴部)の硬カプセル剤、「A733」及び「20mg」の黒色印字

外形

大きさ

長径約19.4mm
短径約6.9mm
重量約276mg

識別コード

A733/20mg

一般的名称

ロミタピドメシル酸塩カプセル

警告

本剤投与により、肝機能障害が発現するため、肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても投与開始から1年間は、増量前もしくは月1回のいずれか早い時期に肝機能検査(少なくともAST(GOT)とALT(GPT))を実施すること。2年目以降は少なくとも3ヵ月に1回かつ増量前には必ず検査を実施すること。肝機能検査値の異常が認められた場合にはその程度及び臨床症状に応じて、減量又は投与中止等適切な処置をとること。[「用法・用量に関連する使用上の注意」「重要な基本的注意」の項参照]

禁忌

(次の患者には投与しないこと)

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]

2.
中等度又は重度の肝機能障害のある患者及び血清中トランスアミナーゼ高値が持続している患者[肝機能障害を増悪させるおそれがある。また、本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。(「薬物動態」の項参照)]

3.
中程度又は強いCYP3A阻害作用を有する薬剤を投与中の患者[本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。(「相互作用」の項参照)]

4.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

効能又は効果/用法及び用量

ホモ接合体家族性高コレステロール血症

効能又は効果に関連する使用上の注意

他の経口脂質低下薬で効果不十分又は忍容性が不良な場合に本剤投与の要否を検討すること。

用法及び用量

通常、成人には、1日1回夕食後2時間以上あけて、ロミタピドとして5mgの経口投与から開始する。忍容性に問題がなく、効果不十分な場合には2週間以上の間隔をあけて10mgに増量する。さらに増量が必要な場合には、4週間以上の間隔で忍容性を確認しながら段階的に20mg、40mgに増量することができる。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.
本剤を投与中に血清トランスアミナーゼ高値を認めた場合の用量調節及び肝機能検査の実施時期は以下を参考に行うこと。

AST(GOT)又はALT(GPT)値:基準値上限の3倍以上かつ5倍未満
投与法と肝機能検査の実施時期

1)
1週間以内に再検査を実施する。

2)
高値が確認された場合は減量を行い、他の肝機能検査(アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、プロトロンビン時間国際標準比[PT-INR]等の測定)を行う。

3)
毎週肝機能検査を実施し、肝機能異常(ビリルビン上昇又はPT-INR延長)を認めた場合、血清トランスアミナーゼ値が基準値上限の5倍を超えた場合、又は4週間程度経過しても基準値上限の3倍を下回らない場合には休薬する。

4)
血清トランスアミナーゼ値が基準値上限の3倍未満まで回復した後、本剤の投与を再開する場合、減量を検討するとともに肝機能検査をより頻回に実施すること。

AST(GOT)又はALT(GPT)値:基準値上限の5倍以上
投与法と肝機能検査の実施時期

1)
投与を中止し、他の肝機能検査(アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、PT-INR等の測定)を行う。

2)
血清トランスアミナーゼ値が基準値上限の3倍を下回った場合は、投与の再開を考慮する。再開する場合は、投与中止時の用量よりも低い用量で投与を開始するとともに肝機能検査をより頻回に実施すること。

2.
血清トランスアミナーゼ値の上昇が肝機能障害の臨床症状(悪心、嘔吐、腹痛、発熱、黄疸、嗜眠、インフルエンザ様症状等)を伴う場合、もしくは基準値上限の2倍以上のビリルビン高値又は活動性肝疾患を伴う場合には、本剤の投与を中止すること。

3.
胃腸障害の発現を抑えるために服用時期(夕食後2時間以上の間隔をあけて服用)を遵守するよう指導すること。[臨床試験において食直後に服用したときに胃腸障害の発現割合が高くなる傾向が認められている。]

4.
軽度の肝機能障害のある患者では、1日20mgを超えて投与しないこと。[肝機能障害を増悪させるおそれがある。また、肝機能障害患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)]

5.
腎機能障害患者では増量間隔の延長や最大用量の減量を考慮し、末期腎不全患者では1日20mgを超えて投与しないこと。[腎機能障害患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)]

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)

1.
軽度の肝機能障害のある患者[肝機能障害を増悪させるおそれがある。また、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「警告」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照)]

2.
腎機能障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照)]

3.
吸収不良をきたしやすい慢性の腸又は膵疾患を有する患者[脂溶性栄養素欠乏のリスクが高まるおそれがある。(「重要な基本的注意」の項参照)]

4.
出血傾向及びその素因のある患者[出血の危険性が増大するおそれがある。(「重要な基本的注意」の項参照)]

5.
高齢者[「高齢者への投与」の項参照]

重要な基本的注意

1.
本剤の投与に際しては、妊娠する可能性のある女性に対して以下について説明及び指導し、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に妊娠検査を行い、妊娠していないことを確認すること。[「禁忌」及び「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]

・妊娠中に本剤を服用した場合に胎児に影響を及ぼすおそれがあること。

・避妊薬単独での避妊を避けること。なお、本剤を服用中に嘔吐や下痢が発現した場合に経口避妊薬からのホルモン吸収が不完全になるおそれがあること。

・妊娠した場合もしくは疑いがある場合には直ちに医師に連絡すること。

2.
肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても投与開始から1年間は、増量前もしくは月1回のいずれか早い時期に肝機能検査(少なくともAST(GOT)とALT(GPT))を実施すること。2年目以降は少なくとも3ヵ月に1回かつ増量前には必ず検査を実施すること。投与中に肝機能検査値の異常が認められた場合にはその程度及び臨床症状に応じて、減量又は投与中止等適切な処置をとること。[「警告」、「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照]

3.
本剤投与により肝脂肪の増加が認められ、脂肪性肝炎や肝臓の線維化に至るおそれがあることから、投与中は定期的に超音波検査や血液検査等を行うこと。

4.
飲酒によって肝脂肪が増加し、肝機能障害を誘発又は悪化させるおそれがあるため、飲酒を控えるよう指導すること。

5.
肝機能障害を生じるおそれのある他の薬剤と本剤を併用する場合には慎重に行い、肝機能検査をより頻回に実施することが望ましい。

6.
本剤投与による胃腸障害を低減するため、本剤服用中は低脂肪食(脂肪由来のカロリーが摂取カロリーの20%未満)を摂取するよう指導すること。

7.
本剤投与によって小腸における脂溶性栄養素の吸収が低下するおそれがあるため、本剤服用中は、食事に加えてビタミンE、リノール酸、αリノレン酸(ALA)、エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)を毎日摂取するよう指導すること。

8.
本剤投与によりビタミンKの吸収が低下し、出血が発現するおそれがあるため、本剤投与時には、定期的にPT-INRを測定し、出血の発現に注意すること。

相互作用

相互作用の概略

本剤は、主に肝代謝酵素CYP3Aで代謝される。本剤はCYP3A、CYP2C9、P-糖タンパク質(in vitro)阻害作用を有する。

併用禁忌

(併用しないこと)

1.

薬剤名等
強いCYP3A阻害剤
 クラリスロマイシン(クラリス)
 インジナビル(クリキシバン)
 イトラコナゾール(イトリゾール)
 ネルフィナビル(ビラセプト)
 サキナビル(インビラーゼ)
 テラプレビル(テラビック)
 ボリコナゾール(ブイフェンド)
 リトナビル含有製剤(ノービア、カレトラ、ヴィキラックス)
 コビシスタット含有製剤(スタリビルド)

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。(「薬物動態」の項参照)

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害される。

2.

薬剤名等
中程度のCYP3A阻害剤
 アプレピタント(イメンド)
 アタザナビル(レイアタッツ)
 シプロフロキサシン(シプロキサン)
 クリゾチニブ(ザーコリ)
 ジルチアゼム(ヘルベッサー)
 エリスロマイシン(エリスロシン)
 フルコナゾール(ジフルカン)
 ホスアンプレナビル(レクシヴァ)
 イマチニブ(グリベック)
 ベラパミル(ワソラン)
 ミコナゾール(ゲル剤・注射剤)(フロリードゲル経口用、フロリードF注)
 トフィソパム(グランダキシン)

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害される。

併用注意

(併用に注意すること)

1. 薬剤名等
**弱いCYP3A阻害剤
 アトルバスタチン、シメチジン、シロスタゾール、経口避妊薬、イストラデフィリン

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤を減量した上で、患者の状態を確認しながら慎重に投与すること。(「薬物動態」の項参照)

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害される。

2. 薬剤名等
CYP3A誘導剤
 リファンピシン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、モダフィニル等

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、患者の状態を確認しながら慎重に投与すること。(「薬物動態」の項参照)

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が促進される。

3. 薬剤名等
CYP3Aの基質となる薬剤
 シンバスタチン、トリアゾラム、ロスバスタチン等

臨床症状・措置方法
CYP3Aの基質の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤と併用する場合には必要に応じてこれらの薬剤の減量を考慮すること。(「薬物動態」の項参照)

機序・危険因子
本剤がCYP3Aを阻害することにより、CYP3Aの基質の代謝が阻害される。

4. 薬剤名等
ワルファリン

臨床症状・措置方法
ワルファリンの血中濃度が上昇し、PT-INRが上昇するおそれがある。ワルファリンを服用している患者ではPT-INRを定期的に測定し、特に本剤の用量を変更した場合は必ずPT-INRを測定すること。PT-INRに応じてワルファリンの用量を調節すること。(「薬物動態」の項参照)

機序・危険因子
本剤がCYP2C9を阻害することにより、ワルファリンの代謝が阻害される。

5. 薬剤名等
P-糖タンパク質の基質となる薬剤
 コルヒチン、ジゴキシン、フェキソフェナジン等

臨床症状・措置方法
P-糖タンパク質による消化管からの排泄が阻害され、P-糖タンパク質の基質となる薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤と併用する場合には必要に応じてこれらの薬剤の減量を考慮すること。

機序・危険因子
本剤がP-糖タンパク質を阻害することにより、P-糖タンパク質の基質の排泄が阻害される。

6. 薬剤名等
陰イオン交換樹脂
 コレスチラミン等

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が低下するおそれがあるため、本剤と併用する場合は間隔をあけて服用すること。

機序・危険因子
同時に服用した場合に、本剤の吸収が遅延するおそれがある。

7. 薬剤名等
グレープフルーツジュース

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。本剤投与中はグレープフルーツジュースの摂取は避けること。

機序・危険因子
グレープフルーツに含まれる成分により、本剤の代謝が阻害される。

8. 薬剤名等
抗凝固剤
 ヘパリン、エドキサバン、ワルファリン等
血栓溶解剤
 ウロキナーゼ、アルテプラーゼ等
血小板凝集抑制作用を有する薬剤
 アスピリン、クロピドグレル等

臨床症状・措置方法
出血の危険性を増大させるおそれがある。併用する場合には、患者の状態を十分に観察する等注意すること。

機序・危険因子
本剤投与により、ビタミンKの吸収が低下し、これらの薬剤による出血の危険性が増大するおそれがある。

副作用

副作用等発現状況の概要

国内第III相試験において、安全性解析対象9例中9例(100%)に副作用が認められた。主な副作用は、下痢8例(89%)及び肝機能検査異常3例(33%)であった。海外第III相試験において、安全性解析対象29例中25例(86%)に副作用が認められた。主な副作用は、下痢23例(79%)、悪心18例(62%)、嘔吐9例(31%)、腹部不快感8例(28%)、消化不良7例(24%)及び腹痛7例(24%)であった。(承認時)

重大な副作用

1. 肝炎(頻度不明)注1)肝機能障害(32%)注2)
肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)の著しい上昇があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な措置を行うこと。

2. 胃腸障害(90%)注2)
重度の下痢等、胃腸障害があらわれることがあるので、観察を十分行い、このような症状があらわれた場合には、減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

以下のような副作用があらわれた場合には、必要に応じて投与を中止する等適切な処置を行うこと。

1. 胃腸障害
10%以上注2) 
腹部不快感、腹部膨満、腹痛、上腹部痛、下痢、消化不良、放屁、悪心、嘔吐

2. 胃腸障害
5〜10%未満注2) 
便秘、便意切迫、胃炎、胃腸音異常、胃食道逆流性疾患、直腸しぶり

3. 胃腸障害
5%未満注2) 
下腹部痛、空気嚥下、おくび、軟便、胃拡張、胃障害、痔出血

4. 胃腸障害
頻度不明注1) 
腹部圧痛、便通不規則、口の乾燥、嚥下障害、便失禁、変色糞、胃腸障害、胃腸痛、血便、過敏性腸症候群、直腸出血

5. 一般・全身障害及び投与部位の状態
5%未満注2) 
疲労、倦怠感

6. 一般・全身障害及び投与部位の状態
頻度不明注1) 
無力症、胸痛、悪寒、異常感、歩行困難、空腹、インフルエンザ様疾患、疼痛、末梢腫脹、発熱

7. 肝胆道系障害
5〜10%未満注2) 
脂肪肝

8. 肝胆道系障害
頻度不明注1) 
肝腫大

9. 感染症及び寄生虫症
5〜10%未満注2) 
胃腸炎

10. 感染症及び寄生虫症
頻度不明注1) 
気管支炎、ウイルス性胃腸炎、感染、インフルエンザ、鼻咽頭炎、肺炎、副鼻腔炎、上気道感染症、尿路感染、ウイルス性感染

11. 臨床検査
10%以上注2) 
体重減少、ALT(GPT)増加

12. 臨床検査
5〜10%未満注2) 
AST(GOT)増加、肝機能検査異常

13. 臨床検査
5%未満注2) 
ALP増加、カリウム減少、INR異常、トランスアミナーゼ上昇

14. 臨床検査
頻度不明注1) 
血中ビリルビン上昇、血中コレステロール増加、血中CK(CPK)上昇、血中ブドウ糖減少、血中ブドウ糖上昇、血圧上昇、血中トリグリセライド上昇、血中尿素増加、ヘモグロビン減少、心拍数増加、肝酵素上昇、高比重リポ蛋白減少、体重増加

15. 代謝及び栄養障害
5〜10%未満注2) 
食欲減退

16. 代謝及び栄養障害
頻度不明注1) 
脱水、体重変動

17. 神経系障害
5〜10%未満注2) 
頭痛

18. 神経系障害
5%未満注2) 
めまい、片頭痛

19. 神経系障害
頻度不明注1) 
平衡障害、脳血管障害、味覚障害、嗜眠、意識消失、錯感覚、痙攣発作、傾眠

20. 皮膚及び皮下組織障害
5%未満注2) 
薬疹、斑状出血、湿疹、丘疹、アレルギー性そう痒症、発疹、紅斑性皮疹

21. 皮膚及び皮下組織障害
頻度不明注1) 
脱毛症、紅斑、毛髪異常成長、多汗症、そう痒症、蕁麻疹

22. 血液及びリンパ系障害
5%未満注2) 
鉄欠乏性貧血

23. 血液及びリンパ系障害
頻度不明注1) 
貧血、血液疾患、内出血発生の増加傾向、リンパ節症

24. 筋骨格系及び結合組織障害
5%未満注2) 
筋肉痛

25. 筋骨格系及び結合組織障害
頻度不明注1) 
関節痛、背部痛、関節硬直、筋萎縮、筋攣縮、筋力低下、筋骨格系胸痛、筋骨格系不快感、筋骨格痛、筋骨格硬直、四肢痛

26. 心臓障害
頻度不明注1) 
狭心症、冠動脈狭窄、心筋梗塞、心筋虚血、動悸

27. 耳および迷路障害
頻度不明注1) 
耳鳴

28. 免疫系障害
頻度不明注1) 
過敏症

29. 精神障害
頻度不明注1) 
異常な夢、怒り、不安、うつ病、初期不眠症、不眠症

30. 腎および尿路障害
頻度不明注1) 
頻尿

31. 呼吸器、胸郭および縦隔障害
頻度不明注1) 
咳嗽、呼吸困難、鼻出血、口腔咽頭痛、鼻漏、咽喉刺激感

32. 血管障害
頻度不明注1) 
潮紅、ほてり、高血圧、低血圧、血栓症

その他の副作用の注意

注1)海外の自発報告のみで認められている副作用については、頻度不明とした。

注2)国内第III相試験及び海外第III相試験より算出した。

高齢者への投与

一般に、高齢者では生理機能が低下しているので、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[動物実験(ラット、フェレット)で催奇形性(臍ヘルニア、内臓奇形、四肢奇形、骨格異常等)が認められており、このときのラットの曝露量は臨床曝露量(AUC0-24換算)と同等以下であった1,2。]

2.
授乳婦への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。[本剤の母乳中への移行は不明である。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(国内での使用経験がない)。[幼若ラットを用いた反復毒性試験において、性成熟遅延(包皮分離や膣開口の遅延)及び運動機能低下(後肢握力低下)が認められている3。]

その他の注意

マウスを用いたがん原性試験4において、臨床曝露量と同等以下の曝露量(AUC0-24換算)から肝臓及び小腸の腺腫、癌腫又はそれらの混合腫瘍の増加が認められた。また、ラットを用いたがん原性試験5では、臨床曝露量と同等の曝露量(AUC0-24換算)において雄で膵腺房細胞腺腫、多発性膵臓腺腫及び空腸癌腫が認められた。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) LDL-C高値の成人
LDL-C高値の日本人被験者に本剤を10mg、20mg、又は40mgの用量で単回投与し、その7日後から各用量を1日1回14日間反復経口投与したとき、ロミタピドの薬物動態パラメータは表1及び図1のとおりであった6

(2) ホモ接合体家族性高コレステロール血症患者
日本人ホモ接合体家族性高コレステロール血症患者に、本剤を1日1回経口投与(ロミタピドとして5mgを開始用量とし、各被験者の最大耐量に達するまで漸増)したとき、血漿中のロミタピドのトラフ濃度は表2のとおりであった。

(3) 食事の影響(外国人データ)
食事の影響試験において、ロミタピドのCmax及びAUCは空腹時と比べて高脂肪食後ではそれぞれ77%及び58%、低脂肪食後ではそれぞれ70%及び28%増加した。

2. 吸収(外国人データ)
本剤の絶対生物学的利用率は約7%であった7

3. 分布(外国人データ)
定常状態における本剤の分布容積の平均値は985〜1292Lであった。血漿タンパク結合率は99.8%であった8

4. 代謝
本剤は主にCYP3A4により代謝され、主な代謝物はM1(ピペリジニルN-脱プロピル化体)及びM3(酸化的脱ピペリジニル体)であった9

5. 排泄(外国人データ)
マスバランス試験において、糞便中及び尿中への排泄率の平均はそれぞれ52.9%及び35.1%であった10

6. 肝機能障害患者における薬物動態(外国人データ)
軽度又は中等度の肝機能障害患者(それぞれChild-Pughスコア5〜6及び7〜9)にロミタピドとして60mg注)を投与したとき、中等度の肝機能障害患者では、健康被験者と比べてロミタピドのAUC0-infが164%、Cmaxが361%高かった。軽度の肝機能障害患者では、健康被験者と比べてAUC0-infが47%、Cmaxが4%高かった11

7. 腎機能障害患者における薬物動態(外国人データ)
血液透析を受けている末期腎不全患者にロミタピドとして60mg注)を投与したとき、健康被験者と比べて、血液透析を受けている末期腎不全患者ではロミタピドのAUC0-infが40%、Cmaxが50%高かった12

8. 薬物相互作用

(1) In vitro試験
本剤はP-糖タンパク質阻害作用を有することが示された13。また、M1はCYP1A2の時間依存的阻害作用を有し、M3はCYP2C8の時間依存的阻害作用を有することが示された14

(2) 併用薬がロミタピドの薬物動態に及ぼす影響15-18(外国人データ)
併用薬との薬物相互作用試験の結果を表3に示す。

(3) 併用薬の薬物動態に及ぼす本剤の影響19,20(外国人データ)
併用薬との薬物相互作用試験の結果を表4に示す。

注)本剤の承認された用法・用量は「通常、成人には、1日1回夕食後2時間以上あけて、ロミタピドとして5mgの経口投与から開始する。忍容性に問題がなく、効果不十分な場合には2週間以上の間隔をあけて10mgに増量する。さらに増量が必要な場合には、4週間以上の間隔で忍容性を確認しながら段階的に20mg、40mgに増量することができる。」である。(「用法・用量」の項参照)

薬物動態の表

表1:LDL-C高値の日本人成人における薬物動態パラメータ

    10mg
(10例) 
20mg
(6例) 
40mg
(6例) 
Cmaxa
(ng/mL) 
単回 0.570
(0.285) 
1.70
(0.49) 
3.93
(0.75) 
Cmaxa
(ng/mL) 
反復 2.46
(0.88) 
5.96
(2.79) 
19.7
(6.2) 
Tmaxb(hr) 単回 4.00
(2.00, 6.00) 
9.00
(4.00, 12.0) 
4.00
(2.0, 6.0) 
Tmaxb(hr) 反復 4.0
(1.0, 4.0) 
4.0
(1.0, 8.0) 
4.0
(4.0, 4.0) 
AUC0-∞a
(ng・hr/mL) 
単回 37.3
(16.7)c 
68.6
(17.4) 
168
(58.9) 
AUCτa(ng・hr/mL) 反復 38.1
(14.1) 
91.3
(29.5) 
263
(64) 
t1/2a(hr) 単回 79.5
(5.55)c 
50.5
(2.59) 
58.8
(13.3) 
t1/2a(hr) 反復 62.6
(10.1) 
56.1
(9.9) 
49.7
(11.3) 

a 平均値(標準偏差)
b 中央値(最小値、最大値)
c 7例のデータを用いた。


表2:本剤を反復漸増投与したときのロミタピドのトラフ濃度

  5mg 10mg 20mg 40mg 
例数 
測定サンプル数 21 19 35 
トラフ濃度
(ng/mL) 
1.00±0.35 1.78±0.70 3.61±1.36 13.39±4.15 

表3:併用薬がロミタピドの薬物動態に及ぼす影響

併用薬 併用薬の
用法・用量 
本剤の
用法・用量 
例数 ロミタピドの薬物動態
パラメータ比
併用時/非併用時 
ロミタピドの薬物動態
パラメータ比
併用時/非併用時
AUC 
ロミタピドの薬物動態
パラメータ比
併用時/非併用時
Cmax 
ケトコナゾール 200mgを
1日2回
9日間 
60mg注)
単回投与 
30 同時併用投与 27.25 14.82 
アトルバスタチン 80mgを
1日1回
11日間 
20mg
単回投与 
32 同時併用投与 1.90 2.13 
アトルバスタチン 80mgを
1日1回
11日間 
20mg
単回投与 
32 12時間間隔で投与 1.30 1.25 
経口避妊薬
(エチニルエストラジオール/ノルゲスチメート**) 
0.035mg/
0.2mgを
1日1回
21日間 
20mg
単回投与 
32 同時併用投与 1.32 1.41 
経口避妊薬
(エチニルエストラジオール/ノルゲスチメート**) 
0.035mg/
0.2mgを
1日1回
21日間 
20mg
単回投与 
32 12時間間隔で投与 1.17 1.25 
モダフィニル 200mgを
1日1回
11日間 
20mg
単回投与 
18 同時併用投与 0.87 1.13 

:経口剤・注射剤は、国内未発売
**:ノルゲスチメートは、国内未承認
注)本剤の承認された用法・用量は「通常、成人には、1日1回夕食後2時間以上あけて、ロミタピドとして5mgの経口投与から開始する。忍容性に問題がなく、効果不十分な場合には2週間以上の間隔をあけて10mgに増量する。さらに増量が必要な場合には、4週間以上の間隔で忍容性を確認しながら段階的に20mg、40mgに増量することができる。」である。(「用法・用量」の項参照)


表4:本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響

併用薬 併用薬の
用法・用量 
本剤の
用法・用量 
例数 併用薬の薬物動態
パラメータ比
併用時/非併用時 
併用薬の薬物動態
パラメータ比
併用時/非併用時
AUC 
併用薬の薬物動態
パラメータ比
併用時/非併用時
Cmax 
シンバスタチン 40mg
単回投与 
60mg注)
1日1回
7日間 
16 シンバスタチン 1.99 2.02 
シンバスタチン 40mg
単回投与 
60mg注)
1日1回
7日間 
16 シンバスタチン酸 1.71 1.57 
シンバスタチン 20mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
15 シンバスタチン 1.62 1.65 
シンバスタチン 20mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
15 シンバスタチン酸  1.39 1.35 
ワルファリン 10mg
単回投与 
60mg注)
1日1回
12日間 
16 R体ワルファリン 1.28 1.14 
ワルファリン 10mg
単回投与 
60mg注)
1日1回
12日間 
16 S体ワルファリン 1.30 1.15 
アトルバスタチン 20mg
単回投与 
60mg注)
1日1回
7日間 
15 アトルバスタチン酸 1.52 1.63 
アトルバスタチン 20mg
単回投与 
60mg注)
1日1回
7日間 
15 2-ヒドロキシアトルバスタチン 1.07 1.01 
アトルバスタチン 20mg
単回投与 
60mg注)
1日1回
7日間 
15 4-ヒドロキシアトルバスタチン 1.49 1.38 
アトルバスタチン 20mg
単回投与 
60mg注)
1日1回
7日間 
15 活性代謝物の合計 1.29 1.38 
アトルバスタチン 20mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
16 アトルバスタチン酸 1.11 1.19 
アトルバスタチン 20mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
16 2-ヒドロキシアトルバスタチン 1.01 1.02 
アトルバスタチン 20mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
16 4-ヒドロキシアトルバスタチン 1.41 0.97 
アトルバスタチン 20mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
16 活性代謝物の合計 1.05 1.12 
ロスバスタチン 20mg
単回投与 
60mg注)
1日1回
7日間 
18 ロスバスタチン 1.32 1.04 
ロスバスタチン 20mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
10 ロスバスタチン 1.02 1.06 
フェノフィブラート 145mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
10 フェノフィブリン酸 0.90 0.71 
エゼチミブ 10mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
10 エゼチミブ(非抱合体) 1.18 1.08 
エゼチミブ 10mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
10 エゼチミブ抱合体 1.04 1.03 
ナイアシン 1000mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
20 ニコチン酸 1.10 1.11 
ナイアシン 1000mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
20 ニコチン尿酸 0.79 0.85 
ナイアシン 1000mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
20 N-メチル-2-ピロリドン-5-カルボキシアミド 0.96 0.98 
ナイアシン 1000mg
単回投与 
10mgを
1日1回
7日間 
20 N-メチルニコチンアミド 1.36 1.05 
経口避妊薬
(エチニルエストラジオール/ノルゲスチメート) 
0.035mgを
1日1回
28日間 
50mg注)
1日1回
8日間 
28 エチニルエストラジオール 0.92 0.92 
経口避妊薬
(エチニルエストラジオール/ノルゲスチメート) 
0.035mgを
1日1回
28日間 
50mg注)
1日1回
8日間 
28 17-ジアセチルノルゲスチメート 1.06 1.02 

:ノルゲスチメートは、国内未承認
注)本剤の承認された用法・用量は「通常、成人には、1日1回夕食後2時間以上あけて、ロミタピドとして5mgの経口投与から開始する。忍容性に問題がなく、効果不十分な場合には2週間以上の間隔をあけて10mgに増量する。さらに増量が必要な場合には、4週間以上の間隔で忍容性を確認しながら段階的に20mg、40mgに増量することができる。」である。(「用法・用量」の項参照)


臨床成績

最大耐量の脂質低下療法(アフェレーシス治療を含む)を受けている日本人のホモ接合体家族性高コレステロール血症の成人患者9例を対象とした56週間の非盲検試験が実施された。1日1回就寝前(夕食後2時間以降)に、ロミタピドとして5mgを開始用量として、各被験者の最大耐量に達するまで、10、20、40及び60mg注)へ漸増(増量間隔は、5mgから10mgで2週間、それ以外は4週間)することとした。試験期間中は、低脂肪食(脂肪由来のカロリーが摂取カロリーの20%未満)を摂取することとし、ビタミンE(400IU)、リノール酸(200mg)、αリノレン酸(ALA)(210mg)、エイコサペンタエン酸(EPA)(110mg)及びドコサヘキサエン酸(DHA)(80mg)を含む栄養補助食品を毎日摂取することとされた。最大耐量の用量分布は、5mgが2例、10mgが1例、20mgが5例及び40mgが1例であった。主要評価項目であるLDL-Cのベースラインからの変化率は表5のとおりであった21

注)本剤の承認された用法・用量は「通常、成人には、1日1回夕食後2時間以上あけて、ロミタピドとして5mgの経口投与から開始する。忍容性に問題がなく、効果不十分な場合には2週間以上の間隔をあけて10mgに増量する。さらに増量が必要な場合には、4週間以上の間隔で忍容性を確認しながら段階的に20mg、40mgに増量することができる。」である。(「用法・用量」の項参照)

臨床成績の表

表5:ベースラインからのLDL-C変化率(最大の解析対象集団)

例数 ベースラインa
(mg/dL) 
26週時a,b
(mg/dL) 
変化量a,b
(mg/dL) 
変化率(%)
最小二乗
平均値c
(標準誤差) 
変化率(%)
95%信頼
区間c 
変化率(%)
p値c 
199.3
(65.93) 
117.9
(62.07) 
−81.4
(37.26) 
−32.02
(4.67) 
[−41.17,−22.86] p<0.0001 

a 平均値(標準偏差)
b LOCF
c 最終漸増投与量、ベースラインのLDL-C値、評価週を説明変数とした混合効果モデルによる反復測定分散分析


薬効薬理

本剤は、小胞体内腔に存在するミクロソームトリグリセリド転送タンパク質(MTP)に直接結合して脂質転送を阻害することにより、肝臓細胞及び小腸細胞内においてトリグリセリドとアポBを含むリポタンパク質の会合を阻害する。その結果、肝臓細胞でのVLDLや小腸細胞でのカイロミクロンの形成を阻害する。VLDLの形成が阻害されるとVLDLの肝臓からの分泌が低下し、血漿中LDL-C濃度が低下する。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
ロミタピドメシル酸塩(Lomitapide Mesilate)

化学名
N-(2, 2, 2-Trifluoroethyl)-9-[4-({4-[4'-(trifluoromethyl)biphenyl-2-yl]carboxamido}piperidin-1-yl)butyl]-9H-fluorene-9-carboxamide monomethanesulfonate

構造式

分子式
C39H37F6N3O2・CH4O3S

分子量
789.83

性 状
白色〜ほとんど白色の粉末である。pH2〜5の水溶液に溶けにくい。アセトン、エタノール及びメタノールに溶けやすく、2-ブタノール、ジクロロメタン及びアセトニトリルにやや溶けやすく、1-オクタノール及び2-プロパノールにやや溶けにくく、酢酸エチルに溶けにくく、ヘプタンにほとんど溶けない。

取扱い上の注意

1.
開封後は、キャップを閉め、高温、多湿を避け保管すること。

2.
無包装状態での安定性を確認していないため、気密容器以外に分包しないこと。

承認条件

1.
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

2.
国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

5mg製剤:14カプセル入り瓶

10mg製剤:14カプセル入り瓶

20mg製剤:14カプセル入り瓶

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料:BMS-96039ラット経口投与による胚・胎児発生に関する試験

2)
社内資料:BMS-97008妊娠フェレットにおける17日間経口投与試験

3)
社内資料:AEGR-733PC0031幼若ラットにおける90日間経口投与試験

4)
社内資料:AEGR-733PC0003マウス104週間経口投与がん原性試験

5)
社内資料:AEGR-733PC0002ラット104週間経口投与がん原性試験

6)
社内資料:高コレステロール血症被験者を対象とした第I相試験

7)
社内資料:CV145-003バイオアベイラビリティ試験

8)
社内資料:BMS-910060036血漿蛋白結合試験

9)
社内資料:AEGR-733PC009肝細胞を用いた代謝試験

10)
社内資料:AEGR-733-010経口投与時の代謝試験

11)
社内資料:AEGR-733-017肝機能障害を有する被験者における安全性及び薬物動態

12)
社内資料:AEGR-733-021腎機能障害を有する被験者における安全性及び薬物動態

13)
社内資料:p-gpとの薬物相互作用試験

14)
社内資料:AEGR-733PC0021代謝物のP-450の阻害作用

15)
社内資料:AEGR-733-018ケトコナゾールとの薬物相互作用

16)
社内資料:AEGR-733-024アトルバスタチンとの薬物相互作用

17)
社内資料:AEGR-733-029エストラジオール/ノルゲスチメート合剤との薬物相互作用

18)
社内資料:AEGR-733-101モダフィニルとの薬物相互作用

19)
社内資料:AEGR-733-002薬物相互作用

20)
社内資料:AEGR-733-013ワルファリンとの薬物相互作用

21)
社内資料:AEGR-733-030国内臨床試験

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
レコルダティ・レア・ディジーズ・ジャパン株式会社

〒102-0082 東京都千代田区一番町10番地2

TEL 03-4510-2922

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元(輸入)
レコルダティ・レア・ディジーズ・ジャパン株式会社

〒102-0082 東京都千代田区一番町10番地2