ナーブロック筋注2500単位

1. 9.1.1 神経疾患を有する患者

   嚥下困難等を有する患者では、投与筋以外の遠隔筋に対する影響と考えられる副作用のリスクが増加するため特に注意すること。,,

2. 9.1.2 慢性の呼吸器障害のある患者

   病態を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 重篤な筋力低下あるいは萎縮がある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

男性及び妊娠する可能性のある女性においては、投与中は避妊を考慮する。,,

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。類薬（A型ボツリヌス毒素）において、妊娠中の患者で胎児の死亡が報告されている。,,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

*少量（承認用量の下限）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では筋肉量の減少及び生理機能の低下等が認められる。また、使用成績調査及び外国の臨床試験において、高齢者では口渇・口内乾燥、嚥下障害が多く認められている。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   本剤投与後に患者の状態を十分観察し、呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫（顔面浮腫、喉頭浮腫等）、蕁麻疹、瘙痒感等のアナフィラキシーが認められた場合には、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 呼吸障害（頻度不明）、嚥下障害（18.2%）

   嚥下障害から嚥下性肺炎をきたし、重篤な呼吸困難に至ったという報告が、また、本剤の投与部近位への拡散により呼吸機能低下があらわれることがあるので、特に投与後1～2週間は嚥下障害、声質の変化、呼吸障害等の発現に留意するとともに、発現が認められた場合には、適切な処置を行うこと。,

1. 14.1.1 本剤を希釈する場合には生理食塩液のみを用い、希釈後は速やかに使用すること。なお、希釈後は冷凍しないこと。
2. 14.1.2 変性するので泡立ちや激しい攪拌を避けること。

1. 14.2.1 組織・神経などへの影響を避けるため、下記の点に注意すること。
   1. (1) 神経走行部位を避けるよう注意すること。
   2. (2) 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液の逆流を見た場合には、直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
   3. (3) 注射部位に疼痛、硬結をみることがある。

処置後、残った薬液は、0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。また、薬液の触れた器具等は同様に0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。

1. 14.4.1 本剤が飛散した場合は吸収性素材で拭き取った後に、0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液で拭き、乾かす。
2. 14.4.2 本剤が皮膚に付着した場合は、0.5%次亜塩素酸ナトリウム溶液で洗い、水で洗い流す。
3. 14.4.3 本剤が眼に入った場合は、水で洗い流す。

1. 15.2.1 ラットにおける受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験では、母動物の体重増加量及び摂餌量減少に伴う二次的な影響であると考えられる着床数及び生存胎児数の低下が認められた。,,
2. 15.2.2 類薬（A型ボツリヌス毒素）では、動物実験（ラット及びサル）により、投与部位以外の遠隔筋において、筋萎縮や筋重量減少等の障害が発生したとの報告がある。,,

ラットに¹²⁵I-B型ボツリヌス毒素を単回筋肉内投与（24000単位／kg）したときの血液中放射能濃度は、0.5時間後に最高値として、投与量の3.7%にあたる放射能が認められた¹⁾  。

ラットに¹²⁵I-B型ボツリヌス毒素を単回筋肉内投与（24000単位／kg）したときの投与部位の筋肉中の放射能濃度は投与後5分に99.76%を認めた¹⁾  。

ラットに¹²⁵I-B型ボツリヌス毒素を単回筋肉内投与（24000単位／kg）したときの放射能濃度の消失半減期は15.7時間であった。投与後24時間以内に投与放射能の56%が尿中に排泄された¹⁾  。

1. 17.1.1 国内用量反応性試験

   痙性斜頸患者130例を対象に、プラセボ、本剤2500、5000又は10000単位を複数の緊張筋に単回投与したとき、主要評価項目であるToronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale（TWSTRS）合計スコアの投与直前から投与4週後の変化量は下表のとおりであり、本剤各群においてプラセボ群と比較して統計学的な有意差が認められた。
   副作用発現率は、2500単位群20.6%（7/34例）、5000単位群25.0%（8/32例）、10000単位群48.4%（15/31例）であり、主な副作用は嚥下障害11.3%（11/97例）、口渇8.2%（8/97例）であった²⁾  。

   	プラセボ群 （33例）	2500単位群 （34例）	5000単位群 （32例）	10000単位群 （31例）
   投与直前 注7)	44.0±8.8	43.9±7.5	43.2±9.7	42.4±8.8
   投与4週後 注7)	41.0±11.0	35.0±8.9	35.6±12.5	31.9±11.2
   変化量 注8)	3.0±1.3	8.9±1.8	7.6±1.6	10.5±1.6
   プラセボ群との比較 注9)		p=0.004	p=0.010	p<0.001
   注7) 平均値±標準偏差 注8) 平均値±標準誤差 注9) 10000単位群、5000単位群、2500単位群の順で逐次的にWilliamsの多重比較

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   用量反応性試験に引き続き実施した長期投与試験において、本剤2500、5000及び10000単位を8週以上の間隔をあけて漸増投与したとき、投与回ごとのTWSTRS合計スコアの推移は下表のとおりであった。
   副作用発現率は48.8%（60/123例）であり、主な副作用は嚥下障害23.6%（29/123例）、口渇17.9%（22/123例）、口内乾燥6.5%（8/123例）であった³⁾  。

   		2500単位群	5000単位群	10000単位群	全体
   前試験終了時					41.3±10.4 （123）
   1回目	投与直前	42.2±10.0 （123）			42.2±10.0 （123）
   	投与4週後	36.4±11.0 （123）			36.4±11.0 （123）
   2回目	投与直前	37.6±11.9 （7）	40.8±9.8 （111）		40.6±9.9 （118）
   	投与4週後	21.9±11.6 （7）	34.2±11.2 （110）		33.4±11.5 （117）
   3回目	投与直前	－ （0）	36.0±10.1 （28）	40.3±10.1 （83）	39.2±10.2 （111）
   	投与4週後	－ （0）	26.0±12.6 （28）	31.8±11.4 （82）	30.3±11.9 （110）
   4回目	投与直前	－ （0）	39.8±7.9 （12）	37.9±10.5 （87）	38.1±10.2 （99）
   	投与4週後	－ （0）	32.3±10.8 （12）	31.2±11.5 （86）	31.4±11.4 （98）
   5回目	投与直前	－ （0）	42.6±10.1 （8）	38.0±12.1 （84）	38.4±12.0 （92）
   	投与4週後	－ （0）	34.6±12.5 （8）	31.5±13.1 （83）	31.8±13.0 （91）
   最終観察時（終了時又は中止時）		26.0±15.7 （6）	31.1±15.3 （18）	32.0±12.7 （99）	31.5±13.2 （123）
   平均値±標準偏差（例数）

3. 17.1.3 海外用量反応性試験

   痙性斜頸患者122例を対象とした用量反応性試験において、プラセボ、本剤2500、5000又は10000単位を複数の緊張筋に単回投与したとき、主要評価項目である投与4週後のTWSTRS合計スコアは下表のとおりであり、用量群間の比較において統計学的な有意差が認められた（p=0.0001、投与群及び施設を因子、投与直前値を共変量とした共分散分析）。
   副作用発現率は、2500単位群45.2%（14/31例）、5000単位群45.2%（14/31例）、10000単位群63.3%（19/30例）であり、主な副作用は注射部位疼痛17.4%（16/92例）、嚥下障害17.4%（16/92例）、斜頸に伴う疼痛6.5%（6/92例）であった⁴⁾  。

   	プラセボ群 （30例）	2500単位群 （31例）	5000単位群 （31例）	10000単位群 （30例）
   投与直前	45.5±9.1	45.6±11.8	45.2±8.5	47.5±11.2
   投与4週後	42.2±11.7	34.0±11.7	32.7±9.6	31.1±13.4
   プラセボ群との対比較 注10)		p=0.0016	p=0.0005	p=0.0001
   平均値±標準偏差 注10) 投与群及び施設を因子、投与直前値を共変量とした共分散分析（副次評価）

4. 17.1.4 海外第III相試験
   1. (1) A型ボツリヌス毒素治療反応性の患者を対象とした試験

      A型ボツリヌス毒素治療反応性の痙性斜頸患者109例を対象とした試験において、プラセボ、本剤5000又は10000単位を複数の緊張筋に単回投与したとき、主要評価項目である投与4週後のTWSTRS合計スコアは下表のとおりであり、本剤10000単位群とプラセボ群との対比較において統計学的な有意差が認められた。
      副作用発現率は、5000単位群22.2%（8/36例）、10000単位群43.2%（16/37例）であり、主な副作用は嚥下障害15.1%（11/73例）、口内乾燥13.7%（10/73例）、注射部位疼痛8.2%（6/73例）、筋無力症5.5%（4/73例）であった⁵⁾  。

      	プラセボ群 （36例）	5000単位群 （36例）	10000単位群 （37例）
      投与前	43.6±9.0	46.4±10.4	46.9±9.6
      投与4週後	39.3±11.7	37.1±15.1	35.2±12.3
      プラセボ群との対比較 注11)		p=0.0115	p=0.0004
      平均値±標準偏差 注11) 投与群及び施設を因子、投与前値を共変量とした共分散分析

   2. (2) A型ボツリヌス毒素治療抵抗性の患者を対象とした試験

      A型ボツリヌス毒素治療抵抗性の痙性斜頸患者77例を対象とした試験において、プラセボ、本剤10000単位を複数の緊張筋に単回投与したとき、主要評価項目である投与4週後のTWSTRS合計スコアにおいて、本剤はプラセボに対し統計学的な有意差が認められた。
      10000単位群の副作用発現率は71.8%（28/39例）であり、主な副作用は口内乾燥33.3%（13/39例）、嚥下障害25.6%（10/39例）、注射部位疼痛17.9%（7/39例）であった⁶⁾  。

      	プラセボ群（38例）	本剤群（39例）
      投与前	51.2±9.5	52.8±8.6
      投与4週後	49.2±12.3	41.8±9.8
      プラセボ群との対比較 注12)		p=0.0001
      平均値±標準偏差 注12) 投与群及び施設を因子、投与前値を共変量とした共分散分析

5. 17.1.5 海外長期投与試験
   1. (1) 反復投与試験

      痙性斜頸患者427例を対象とした長期投与試験において、本剤（5000～25000 ^注13)  単位）を12週間以上の間隔をあけて、最大15回まで反復投与したとき、投与回ごとのTWSTRS合計スコアの推移は下表のとおりであった。
      投与1回目の副作用発現率は、51.1%（218/427例）であり、主な副作用は口内乾燥30.7%（131/427例）、嚥下障害18.7%（80/427例）、注射部位疼痛5.9%（25/427例）であった⁷⁾  。

      投与回数	投与前	投与4週後	変化量
      1	47.4±10.7（427）	36.2±13.1（427）	11.1±9.3（427）
      2	45.5±10.9（395）	36.4±13.3（395）	9.0±9.4（395）
      3	44.1±11.7（366）	36.4±13.8（366）	7.7±8.6（366）
      4	44.3±11.6（336）	37.5±13.6（336）	6.8±8.5（336）
      5	45.2±12.0（313）	37.9±13.4（313）	7.3±9.6（313）
      6	44.1±10.8（292）	37.9±13.1（292）	6.2±8.7（292）
      7	43.9±12.0（267）	38.0±13.3（267）	6.0±8.1（267）
      8	43.8±11.5（241）	37.7±12.7（241）	6.2±7.6（241）
      9	43.1±12.1（211）	37.6±12.7（211）	5.5±8.0（211）
      10	43.9±11.7（183）	38.4±13.0（183）	5.5±7.8（183）
      11	43.7±11.4（154）	38.2±12.3（154）	5.6±7.3（154）
      12	43.5±11.8（118）	38.7±11.9（118）	4.8±6.2（118）
      13	44.2±10.0（76）	40.3±11.9（76）	3.9±6.2（76）
      14	43.3±16.4（15）	40.7±15.8（15）	2.6±4.5（15）
      15	29.0（1）	31.0（1）	-2.0（1）
      平均値±標準偏差（例数）

   2. (2) 漸増投与試験

      痙性斜頸患者145例を対象とした長期投与試験において、本剤10000、12500 ^注13)  及び15000 ^注13)  単位を漸増投与したとき、投与量ごとのTWSTRS合計スコアの推移は下表のとおりであった。
      10000単位群の副作用発現率は79.3%（115/145例）であり、主な副作用は口内乾燥53.8%（78/145例）、嚥下障害36.6%（53/145例）、注射部位疼痛15.2%（22/145例）であった⁸⁾  。

      評価 時期	10000単位投与時			12500単位 注13)  投与時			15000単位 注13)  投与時
      	例数	合計スコア	変化量	例数	合計スコア	変化量	例数	合計スコア	変化量
      投与前	145	47.2±9.9	－	136	47.0±11.4	－	125	46.9±11.4	－
      4週後	145	37.6±12.6	9.6±8.9	136	37.0±13.3	10.0±9.7	125	36.4±13.7	10.6±9.9
      平均値±標準偏差

   注13) 初回投与の場合には2500～5000単位、効果不十分又は症状再発の場合には10000単位を上限として再投与が承認用量である。

本薬は末梢神経筋接合部における神経終末内で、アセチルコリンの放出に関与する蛋白質であるシナプトブレビンを切断することにより神経筋伝達を阻害し、筋弛緩作用を示すと考えられる⁹⁾  。

サルの僧帽筋及び腓腹筋に本薬を投与したとき、それぞれ副神経及び脛骨神経刺激による筋活動電位を用量依存的に抑制した^{10) ,11)}  。

マウスの腓腹筋に本薬を投与したとき、用量依存的な後肢の筋麻痺が認められた¹²⁾  。