1. **急性腎不全（0.26%），ネフローゼ症候群（0.02%）

急性腎不全，ネフローゼ症候群があらわれることがあるので，頻回に腎機能検査を実施し観察を十分に行うこと．腎機能低下所見や乏尿等の症状が認められた場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこと．（「重要な基本的注意」の項参照）

2. **劇症肝炎（頻度不明），肝機能障害（0.24%），黄疸（頻度不明）

劇症肝炎等の重篤な肝炎，AST（GOT），ALT（GPT），Al-P，γ-GTP，LDH，ビリルビン等の著しい上昇を伴う肝機能障害，黄疸があらわれることがあるので，頻回に肝機能検査を実施し観察を十分に行うこと．異常が認められた場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこと．（「重要な基本的注意」の項参照）

3. 血小板減少（0.08%），顆粒球減少（頻度不明）

血小板減少，顆粒球減少があらわれることがあるので，頻回に血液検査を実施し観察を十分に行うこと．異常が認められた場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこと．（「重要な基本的注意」の項参照）

4. 播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.08%）

播種性血管内凝固症候群があらわれることがあるので，定期的に血液検査を行うこと．播種性血管内凝固症候群を疑う血液所見や症状があらわれた場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこと．

5. 急性肺障害（頻度不明）

発熱，咳嗽，呼吸困難，胸部X線異常を伴う急性肺障害があらわれることがあるので，患者の状態を十分に観察し，このような症状があらわれた場合には，投与を中止し，副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと．

6. 横紋筋融解症（頻度不明）

横紋筋融解症があらわれることがあるので，観察を十分に行い，筋肉痛，脱力感，CK（CPK）上昇，血中及び尿中ミオグロビン上昇が認められた場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこと．

7. ショック，アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

ショック，アナフィラキシー（蕁麻疹，血圧低下，呼吸困難等）があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこと．

その他の副作用

1. 過敏症^注）

0.1〜5%未満 

発疹

2. **過敏症^注）

0.1%未満 

発赤，腫脹，膨疹，そう痒感

3. 過敏症^注）

頻度不明 

紅斑（多形滲出性紅斑等）

4. 血液

0.1〜5%未満 

赤血球減少，白血球増多，白血球減少，ヘマトクリット値減少，ヘモグロビン減少，血小板増加，血小板減少

5. **注射部位

0.1%未満 

注射部発疹，注射部発赤腫脹

6. **肝臓

0.1〜5%未満 

総ビリルビン値上昇，ウロビリノーゲン陽性，AST（GOT）上昇，ALT（GPT）上昇，LDH上昇，Al-P上昇，γ-GTP上昇

7. **肝臓

0.1%未満 

ビリルビン尿

8. 腎臓

0.1〜5%未満 

BUN上昇，血清尿酸上昇，蛋白尿，血尿，クレアチニン上昇

9. **腎臓

0.1%未満 

血清尿酸低下

10. 腎臓

頻度不明 

多尿

11. **消化器

0.1%未満 

嘔気，嘔吐

12. **その他

0.1〜5%未満 

発熱，血清コレステロール上昇，トリグリセライド上昇，血清総蛋白減少，CK（CPK）上昇，CK（CPK）低下，血清カリウム低下，血清カリウム上昇，尿中ブドウ糖陽性

13. **その他

0.1%未満 

熱感，血圧上昇，血清コレステロール低下，血清カルシウム低下，頭痛

その他の副作用の注意

**発現頻度は脳梗塞急性期患者を対象とした国内臨床試験，承認後の調査結果及び筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者を対象とした国内臨床試験（効能追加承認時）に基づき算出した．

注）このような場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと．

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので，副作用があらわれた場合は投与を中止し，適切な処置を行うこと．特に高齢者においては，致命的な経過をたどる例が多く報告されているので注意すること．（「重要な基本的注意」の項参照）

妊婦，産婦，授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．〕

2.

授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること．〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている．〕

小児等への投与

**小児等に対する安全性は確立していない．（脳梗塞急性期：使用経験が少ない，ALS：使用経験がない．）

適用上の注意

1. アンプルカット時：

本剤の容器はワンポイントカットアンプルを使用しているので，丸印を上にして下方向へ折ること．なお，アンプルカット時の異物混入を避けるためエタノール綿等で清拭しカットすること．

2. 調製時：

(1)

本剤は原則として生理食塩液で希釈すること．〔各種糖を含む輸液と混合すると，その後エダラボンの濃度低下を来すことがある．〕

(2)

高カロリー輸液，アミノ酸製剤との混合又は同一経路からの点滴はしないこと．〔混合すると，その後エダラボンの濃度低下を来すことがある．〕

(3)

抗痙攣薬の注射液（ジアゼパム，フェニトインナトリウム等）と混合しないこと．〔白濁することがある．〕

(4)

カンレノ酸カリウムと混合しないこと．〔白濁することがある．〕

その他の注意

1.

本剤投与中あるいは投与後に，脳塞栓の再発又は脳内出血が認められたとの報告がある．

2.

24時間持続静注によるイヌ28日間投与毒性試験において，60mg/kg/日以上の用量で，四肢動作の限定，歩行異常等の症状及び病理組織検査における末梢神経及び脊髄（背索）の神経線維変性が観察されたとの報告がある．

薬物動態

1. **血中濃度^1）

健康成人男子（5例）及び65歳以上の健康高齢者（5例）に本剤を体重1kg当たり0.5mg，30分かけて1日2回2日間反復点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移及び初回投与時の血漿中未変化体濃度推移から求めたパラメータは次のとおりである．
（注）本剤の脳梗塞急性期で承認された1回用量は30mg，筋萎縮性側索硬化症（ALS）で承認された1回用量は60mgである．



（「薬物動態の表」参照）

健康成人男子及び健康高齢者いずれにおいても血漿中未変化体濃度はほぼ同様に消失し，蓄積性は認められなかった．

2. 血清蛋白結合率^2）

エダラボン（5μM及び10μM）のヒト血清蛋白及びヒト血清アルブミンに対する結合率は，92%及び89〜91%であった（in vitro ）．

3. 代謝^1）

健康成人男子及び健康高齢者の血漿中における主代謝物は硫酸抱合体であり，グルクロン酸抱合体も検出された．一方，尿中においては主代謝物はグルクロン酸抱合体であり，硫酸抱合体も認められた．

4. **排泄^1）

健康成人男子及び健康高齢者に本剤を1日2回2日間反復点滴静脈内投与（0.5mg/kg/30分×2回/日）したとき，各回投与12時間までに尿中に未変化体として0.7〜0.9%，代謝物として71.0〜79.9%が排泄された．
（注）本剤の脳梗塞急性期で承認された1回用量は30mg，筋萎縮性側索硬化症（ALS）で承認された1回用量は60mgである．

薬物動態の表

（mean±S.D.）

薬物動態パラメータ	健康成人男子 （5例）	健康高齢者 （5例）
Cmax（ng/mL）	888±171	1041±106
t1/2α（h）	0.27±0.11	0.17±0.03
t1/2β（h）	2.27±0.80	1.84±0.17

臨床成績

1. **脳梗塞急性期^3〜7）

発症後72時間以内の脳梗塞急性期患者^※1を対象に実施した，プラセボ対照の二重盲検群間比較試験において，エダラボン群は神経症候，日常生活動作障害の改善を示した．最終全般改善度における改善率の差は32.8%（95%信頼区間：20.3〜45.3%）であり，順位和検定でエダラボン群とプラセボ群の間に有意な差が認められた．この内，発症後24時間以内に投与を開始した患者においては，最終全般改善度における改善率の差は48.2%（95%信頼区間：26.6〜69.7%）であった．全症例及び発症後24時間で層別した最終全般改善度（改善以上）は表1のとおりである．

また，全症例における3ヵ月以内の退院日（入院中の場合は3ヵ月後）に評価した機能予後（modified RankinScale）に関し，エダラボン群とプラセボ群の間に順位和検定で有意な差が認められ，「全く症状なし」の率においてエダラボン群がプラセボ群を上回った（エダラボン群：22.3%（27例/121例），プラセボ群：10.0%（12例/120例））．この内，発症後24時間以内に投与を開始した患者において，「全く症状なし」の率はエダラボン群：34.1%（14例/41例），プラセボ群：2.9%（1例/35例）であった．
なお，両群とも基礎治療として濃グリセリン・果糖を原則併用している．

上記を含む承認時までの全臨床試験における1回30mg投与症例の全般改善度の改善率（改善以上）は，発症後72時間以内の患者^※1においては65.9%（178例/270例）であったが，発症後24時間以内の患者においては70.3%（71例/101例）と効果はより顕著であった．

※1開発時の臨床試験は主として発症後72時間以内の脳梗塞急性期患者を対象に実施された．この全症例を対象にした解析において有効性が認められたが，層別解析の結果，発症後24時間以内に投与を開始した症例において効果がより顕著であったため，承認された用法・用量においては「発症後24時間以内に投与を開始」と設定された．

（注）本剤の承認された用法・用量の抜粋：発症後24時間以内に投与を開始し，投与期間は14日以内とする．

2. **筋萎縮性側索硬化症（ALS）

本剤投与による生存期間への影響を確認する試験は実施されていない．

(1) プラセボ対照二重盲検比較試験（検証的試験2回目）^8）

ALS患者（El Escorial改訂Airlie House診断基準の「Definite」又は「Probable」に該当し，ALS重症度分類1度又は2度，努力性肺活量（%FVC）が80%以上及び罹病期間が2年以内）を対象に，本剤60mg又はプラセボを6クール^※2点滴静注した結果，主要評価項目である改訂ALS機能評価尺度（ALSFRS-R）の変化量は表2のとおりであり，投与群間で統計学的に有意な差が認められた．

(2) プラセボ対照二重盲検比較試験（検証的試験1回目）^9）

ALS患者（El Escorial改訂Airlie House診断基準の「Definite」，「Probable」又は「Probable-laboratorysupported」に該当し，ALS重症度分類1度又は2度，%FVCが70%以上及び罹病期間が3年以内）を対象に，本剤60mg又はプラセボを6クール^※2点滴静注した結果，主要評価項目であるALSFRS-Rの変化量は表3のとおりであり，投与群間で統計学的に有意な差は認められなかった．

(3) ALS重症度分類3度の患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験^10）

ALS重症度分類3度のALS患者を対象に，本剤60mg又はプラセボを6クール^※2点滴静注した結果，主要評価項目であるALSFRS-Rの変化量は表4のとおりであり，投与群間で統計学的に有意な差は認められなかった．

※2　1日1回14日間の連日投与とそれに続く14日間の休薬期間を第1クールとし，第1クール終了後に，14日間のうち1日1回計10日間の投与とそれに続く14日間の休薬期間から成るクールを5回繰り返した（第2〜6クール）．

臨床成績の表

表1　最終全般改善度で改善以上であった患者の割合

	エダラボン群	プラセボ群
全症例 発症後72時間以内に投与を開始	64.8%（81例/125例）	32.0%（40例/125例）
発症後24時間以内に投与を開始	73.8%（31例/42例）	25.6%（10例/39例）

表2　ALSFRS-Rスコア変化量

投与群	評価 例数a）	ALSFRS-R スコアb） 第1クール 投与開始前	ALSFRS-R スコアb） 最終 評価時c）	変化量d）e）	プラセボ群 との比較e） 群間差［95% 信頼区間］	プラセボ群 との比較e） p値
プラセ ボ群	66	41.9±2.2	35.0±5.6	-7.50±0.66	2.49 ［0.99，3.98］	0.0013
本剤群	68	41.9±2.5	37.5±5.3	-5.01±0.64	2.49 ［0.99，3.98］	0.0013

a）第3クール完了例（投与開始81日後到達症例）が評価対象
b）平均値±標準偏差
c）第6クール投与終了2週後又は中止時（LOCF）
d）調整済平均値±標準誤差
e）投与群，前観察期ALSFRS-Rスコア変化量，El Escorial改訂Airlie House診断基準及び年齢を因子とした分散分析モデルに基づく

表3　ALSFRS-Rスコア変化量

投与群	評価 例数a）	ALSFRS-R スコアb） 第1クール 投与開始前	ALSFRS-R スコアb） 最終 評価時c）	変化量d）e）	プラセボ群 との比較e） 群間差［95% 信頼区間］	プラセボ群 との比較e） p値
プラセ ボ群	99	41.1±2.9	35.1±7.4	-6.35±0.84	0.65 ［-0.90，2.19］	0.4108
本剤群	100	40.5±3.5	35.3±7.1	-5.70±0.85	0.65 ［-0.90，2.19］	0.4108

a）第3クール完了例（投与開始81日後到達症例）が評価対象
b）平均値±標準偏差
c）第6クール投与終了2週後又は中止時（LOCF）
d）調整済平均値±標準誤差
e）投与群，前観察期ALSFRS-Rスコア変化量，初発症状（球症状/四肢症状）及びリルゾール併用有無を因子とした分散分析モデルに基づく

表4　ALSFRS-Rスコア変化量

投与群	評価 例数a）	ALSFRS-R スコアb） 第1クール 投与開始前	ALSFRS-R スコアb） 最終 評価時c）	変化量d）e）	プラセボ群 との比較e） 群間差［95% 信頼区間］	プラセボ群 との比較e） p値
プラセ ボ群	12	34.6±3.3	29.2±4.9	-6.00±1.83	-0.52 ［-5.62，4.58］	0.8347
本剤群	13	32.5±5.5	26.6±9.9	-6.52±1.78	-0.52 ［-5.62，4.58］	0.8347

a）第3クール完了例（投与開始81日後到達症例）が評価対象
b）平均値±標準偏差
c）第6クール投与終了2週後又は中止時（LOCF）
d）調整済平均値±標準誤差
e）投与群及び前観察期ALSFRS-Rスコア変化量を因子とした分散分析モデルに基づく

薬効薬理

1. **作用機序

ヒドロキシルラジカル（・OH）等のフリーラジカルが虚血に伴う脳血管障害の主要な1因子であることは数多く報告されており，虚血ないし虚血—再開通時にはアラキドン酸代謝系の異常亢進等によりフリーラジカルの産生が増加する．このフリーラジカルは細胞膜脂質の不飽和脂肪酸を過酸化することにより細胞膜傷害ひいては脳機能障害を引き起こす．
また，筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症並びに病勢進展は原因不明であるが，フリーラジカルによる酸化ストレスが関与している可能性が示唆されている．本剤は，フリーラジカルを消去し脂質過酸化を抑制する作用により，脳細胞（血管内皮細胞・神経細胞）の酸化的傷害を抑制する．
すなわち，脳梗塞急性期に対しては，脳浮腫，脳梗塞，神経症候，遅発性神経細胞死などの虚血性脳血管障害の発現及び進展（増悪）を抑制することにより脳保護作用を示す．筋萎縮性側索硬化症（ALS）に対しても，神経細胞の酸化的傷害を抑制することで病勢進展の抑制を示す．

2. **脳梗塞急性期に対する作用

(1) 脳神経保護作用^6）

NAA（N-acetyl aspartate）は特異的生存神経細胞マーカーであり，脳梗塞発症直後より減少し24時間以降傷害組織ではほとんど観察されなくなるとされる．脳梗塞急性期患者に本剤を投与し，¹H-MRS（magnetic resonance spectroscopy）により測定したところ，梗塞巣中心部のNAAは，第28病日においてコントロール群に比し有意に保持されていた．

(2) 梗塞周辺領域血流量低下に対する抑制作用^7）

脳梗塞急性期患者（8例）に本剤を投与し，¹³³Xe-SPECT（シングルフォトン断層法）により局所脳血流量を測定したところ，機能予後（modified Rankin Scale）の良好例（5例）では，梗塞周辺領域の局所脳血流量低下に対して抑制作用が認められた．

3. **脳虚血モデルに対する脳保護作用^11〜16）

(1) 脳浮腫及び脳梗塞抑制作用，神経症候軽減作用

虚血性脳血管障害モデル（ラット）において，虚血後若しくは虚血再開通後の静脈内投与（3mg/kg）は，脳浮腫及び脳梗塞の進展を抑制し，随伴する神経症候を軽減した．

(2) 遅発性神経細胞死抑制作用

前脳虚血再開通モデル（ラット）において，再開通直後の静脈内投与（3mg/kg）は，遅発性神経細胞死を抑制した．

4. **フリーラジカル消去作用^{11,12,17〜19）}

(1) フリーラジカル消去作用及び脂質過酸化抑制作用（in vitro ）

エダラボンは，ヒドロキシルラジカル消去作用を示した．また，ヒドロキシルラジカルによるリノール酸の過酸化及び脳ホモジネートの脂質過酸化を濃度依存的に抑制した．更に，水溶性及び脂溶性ペルオキシルラジカルによる人工リン脂質膜リポソームの脂質過酸化を抑制した．

(2) 脳虚血モデルに対するフリーラジカル消去作用

ラット脳虚血モデルに対し脳保護作用を示した用量（3mg/kg）の静脈内投与は，虚血周辺部位及び虚血再開通部位におけるヒドロキシルラジカルの増加を抑制した．

(3) フリーラジカルによる血管内皮細胞傷害に対する抑制作用（in vitro ）

1μMから15-HPETE（hydroperoxyeicosatetraenoic acid）による培養血管内皮細胞傷害を抑制した．

5. **筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態に関連した試験^20）

家族性ALSの原因遺伝子とされる変異型スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）を導入したトランスジェニックラットに対し，エダラボン3mg/kg/hを1時間かけて静脈内投与（2日間投与し2日間休薬を繰り返す用法）し，ラットの正向反射消失時まで投与したとき，四肢の運動機能を総合的に評価する傾斜板の角度について，雌で有意な低下抑制作用が認められた．

有効成分に関する理化学的知見

一般名

エダラボン，Edaravone

化学名

5-Methyl-2-phenyl-2,4-dihydro-3H -pyrazol-3-one

分子式

C₁₀H₁₀N₂O

分子量

174.20

構造式

性状

白色〜微黄白色の結晶又は結晶性の粉末．
エタノール(99.5)又は酢酸(100)に溶けやすく，水に溶けにくい．

融点

127〜131℃

承認条件

**医薬品リスク管理計画を策定の上，適切に実施すること．

包装

ラジカット注30mg：20mL×10管

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

横田愼一　他：臨床薬理 1997;28（3）：693-702

2)

山本美奈子　他：薬理と治療 1997;25（Suppl. 7）：1755-1763

3)

大友英一　他：Ther. Res. 1998;19（4）：1311-1332

4)

MCI-186脳梗塞急性期研究会：医学のあゆみ 1998;185（11）：841-863

5)

Otomo, E. et al.：Cerebrovasc. Dis. 2003;15：222-229

6)

Houkin, K. et al.：J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 1998;7（5）：315-322

7)

三森研自　他：Ther. Res. 1998;19（4）：1333-1345

8)

**田辺三菱製薬（株）：検証的試験2回目（社内資料）

9)

**Abe,K. et al.：Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2014;15（7-8）：610-617

10)

**田辺三菱製薬（株）：ALS重症度分類3度の患者を対象とした探索的試験（社内資料）

11)

Mizuno, A. et al.：Gen. Pharmacol. 1998;30（4）：575-578

12)

Yamamoto, T. et al.：Brain Res. 1997;762：240-242

13)

Abe, K. et al.：Stroke 1988;19（4）：480-485

14)

高松康雄　他：薬理と治療 1997;25（Suppl. 7）：1785-1791

15)

Kawai, H. et al.：J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997;281（2）：921-927

16)

Nishi, H. et al.：Stroke 1989;20（9）：1236-1240

17)

渡辺俊明　他：薬理と治療 1997;25（Suppl. 7）：1691-1698

18)

Yamamoto, Y. et al.：Redox Rep. 1996;2（5）：333-338

19)

Watanabe, T. et al.：Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 1988;33（1）：81-87

20)

**田辺三菱製薬（株）：Effects of MCI-186 in superoxide dismutase（SOD）transgenic rats（amyotrophic lateral sclerosis model）（社内資料）

*文献請求先

田辺三菱製薬株式会社　くすり相談センター

〒541-8505　大阪市中央区道修町3-2-10

電話　0120-753-280

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

*製造販売元

田辺三菱製薬株式会社

大阪市中央区道修町3-2-10