1. （頻度不明）

連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、痙攣発作、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

2. （頻度不明）

刺激興奮、錯乱等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. （頻度不明）

幻覚があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. （頻度不明）

呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、呼吸抑制があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 精神神経系^注）（頻度不明）

眠気、ふらつき、めまい、頭がボーッとする、頭痛、言語障害（構音障害等）、舌のもつれ、しびれ感、霧視、味覚倒錯、健忘、いらいら感、複視、耳鳴、不眠

2. 消化器（頻度不明）

口渇、嘔気、便秘、食欲不振、腹痛、下痢、胃痛、口内炎、胸やけ、心窩部痛

3. 肝臓（頻度不明）

肝機能障害（γ-GTP、ALT（GPT）、AST（GOT）、LDH上昇）

4. 血液（頻度不明）

貧血、好酸球増多、白血球減少

5. 泌尿器（頻度不明）

頻尿、残尿感

6. 過敏症^注）（頻度不明）

発疹、皮膚そう痒感

7. 骨格筋（頻度不明）

けん怠感、脱力感、易疲労感、筋弛緩

8. その他（頻度不明）

発赤、性欲減退、ウロビリノーゲン陽性、冷感、いびき

注)観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（味覚倒錯を除く）

高齢者への投与

高齢者では、運動失調等の副作用が発現しやすいので少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦（３箇月以内）又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）の投与を受けた患者の中に、奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。］

2.

妊娠後期の婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。］

3.

分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。

4.

授乳婦への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。［ヒト母乳中へ移行し、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことがあり、また、黄疸を増強する可能性がある。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。

過量投与

症状

本剤の過量投与時の主な症状は過度の傾眠で、昏睡を起こすことがある。

処置

呼吸、脈拍、血圧の監視を行うとともに、胃洗浄、輸液、気道の確保等の適切な処置を行うこと。また、本剤の過量投与が明白又は疑われた場合の処置としてフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与する場合には、使用前にフルマゼニルの使用上の注意（禁忌、慎重投与、相互作用等）を必ず読むこと。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。）

その他の注意

1.

投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静・抗痙攣作用が変化、遅延するおそれがある。

2.

他のベンゾジアゼピン系薬剤で長期投与により耐性があらわれることが報告されている。

薬物動態

1. 生物学的同等性試験

●ロフラゼプ酸エチル錠1mg「SN」

ロフラゼプ酸エチル錠1mg「SN」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ2錠（ロフラゼプ酸エチルとして2mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中代謝物濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。^1）

（表1参照）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

●ロフラゼプ酸エチル錠2mg「SN」

ロフラゼプ酸エチル錠2mg「SN」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ロフラゼプ酸エチルとして2mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中代謝物濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。^1）

（表2参照）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2. 溶出性

＊＊ロフラゼプ酸エチル錠1mg「SN」及びロフラゼプ酸エチル錠2mg「SN」の溶出性は、日本薬局方医薬品各条に定められた規格に適合していることが確認されている。^2）

表1　薬物動態パラメータ　（平均±標準誤差、n＝14）

	投与量 （mg）	AUC0-240 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
ロフラゼプ酸エチル錠1mg「SN」	2	3183.2±169.3	179.9±6.2	0.8±0.1	102.4±5.6
標準製剤 （錠剤、1mg）	2	3236.9±154.1	178.8±4.3	0.9±0.1	98.4±8.7

表2　薬物動態パラメータ　（平均±標準誤差、n＝14）

	投与量 （mg）	AUC0-240 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
ロフラゼプ酸エチル錠2mg「SN」	2	3989.7±154.0	186.7±6.0	0.8±0.1	111.2±6.3
標準製剤 （錠剤、2mg）	2	3898.9±141.7	186.9±6.0	0.8±0.1	116.1±8.6

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ロフラゼプ酸エチル（Ethyl Loflazepate）

＊＊化学名

Ethyl（3RS）-7-chloro-5-（2-fluorophenyl）-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate

分子式

C₁₈H₁₄ClFN₂O₃

分子量

360.77

融点

約199℃（分解）

＊＊性状

白色の結晶性の粉末である。
ジメチルスルホキシドに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくく、エタノール（99.5）に溶けにくく、水にほとんど溶けない。
ジメチルスルホキシド溶液（1→50）は旋光性を示さない。

＊＊構造式

取扱い上の注意

安定性試験

最終包装製品を用いた長期保存試験（温度7.0〜28.5℃、相対湿度19.0〜100.0％、3年間）の結果、外観及び含量等は規格の範囲内であり、ロフラゼプ酸エチル錠1mg「SN」及びロフラゼプ酸エチル錠2mg「SN」は通常の市場流通下において3年間安定であることが確認された。^3）

包装

●ロフラゼプ酸エチル錠1mg「SN」
PTP包装：100錠（10錠×10）、1,200錠（10錠×120）

●ロフラゼプ酸エチル錠2mg「SN」
PTP包装：100錠（10錠×10）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

シオノケミカル（株）社内資料（生物学的同等性試験）

2)

シオノケミカル（株）社内資料（溶出試験）

3)

シオノケミカル（株）社内資料（安定性試験）

文献請求先

＊文献請求先・製品情報お問い合わせ先
主要文献欄に記載の文献・社内資料は下記にご請求下さい。
日医工株式会社　お客様サポートセンター

〒930-8583　富山市総曲輪1丁目6番21

（0120）517-215

Fax（076）442-8948

長期投与医薬品に関する情報

本剤は厚生労働省告示第42号（平成30年3月5日付）に基づき、投薬量は1回30日分を限度とされています。

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

販売

武田薬品工業株式会社

大阪市中央区道修町四丁目1番1号

＊発売元

日医工株式会社

富山市総曲輪1丁目6番21

製造販売元

シオノケミカル株式会社

東京都中央区八重洲２丁目10番10号