イストダックス点滴静注用10mg


作成又は改訂年月

*2018年4月改訂(第2版、薬価収載に基づく改訂)

2017年7月作成

日本標準商品分類番号

874291

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2009年11月

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤

承認等

販売名
イストダックス点滴静注用10mg

販売名コード

4291440D1026

承認・許可番号

承認番号
22900AMX00586000
商標名
Istodax Injection

薬価基準収載年月

*2018年4月

販売開始年月

*2018年4月

貯法・使用期限等

貯法

遮光、室温保存

使用期限

外箱等に表示

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1バイアル中)

ロミデプシン 11mg

添加物(1バイアル中)

ポビドン 22mg
pH調整剤 適量

†:イストダックス点滴静注用10mgは、調製時の損失を考慮に入れ過量充填されており、専用溶解用液2.2mLで溶解したときに5mg/mLとなる。

性状

性状

白色の固体、塊又は粉末

pH

5.2〜5.4

浸透圧比‡, §

1.3〜1.7

‡:専用溶解用液で溶解後、生理食塩液500mLで希釈したとき。
§:生理食塩液に対する比

専用溶解用液(1バイアル中の分量

プロピレングリコール 1.97g
無水エタノール 0.37g

#:専用溶解用液は、調製時の損失を考慮に入れ過量充填されており、充填量は2.4mLである。

一般的名称

ロミデプシン注射用

警告

本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

(次の患者には投与しないこと)

1.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.
妊婦又は妊娠している可能性のある女性(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

効能又は効果

効能又は効果

再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫

効能又は効果に関連する使用上の注意

1.
本剤投与の適応となる疾患の診断は、病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと。

2.
臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

用法及び用量

通常、成人にはロミデプシンとして14mg/m2(体表面積)を1、8、15日目に4時間かけて点滴静注した後、休薬(16〜28日目)する。この28日間を1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.
他の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。

2.
肝機能障害のある患者では、本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)。

3.
本剤の投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を目安に、休薬、減量又は投与中止を考慮すること。


使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)

1.
骨髄抑制のある患者[重篤な血小板減少症、好中球減少症、リンパ球減少症及び貧血が発現することがある(「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照)。]

2.
感染症を合併している患者[感染症が悪化するおそれがある(「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照)。]

3.
QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者[QT間隔延長を起こすおそれがある(「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照)。]

4.
肝機能障害のある患者[血中濃度が上昇するおそれがある(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照)。]

重要な基本的注意

1.
本剤の投与により、細菌、真菌、ウイルス又は原虫による感染症や日和見感染が発現又は悪化することがあるので、本剤の投与中は、感染症の発現又は悪化に十分注意すること。また、B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者(HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性)においてB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立ってB型肝炎ウイルスの感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること(「慎重投与」、「重大な副作用」の項参照)。

2.
節外性NK/T細胞リンパ腫, 鼻型患者を対象とした外国臨床試験において、エプスタイン・バー(EB)ウイルスの再活性化による肝不全があらわれ、死亡に至った例も報告されている。本剤の投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと(「重大な副作用」の項参照)。

3.
本剤の投与により、血小板減少症、リンパ球減少症、白血球減少症及び好中球減少症等があらわれることがあるので、定期的に血液学的検査を行うこと(「慎重投与」、「重大な副作用」の項参照)。

4.
本剤の投与により、QT間隔延長等の心電図異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査(カリウム、マグネシウム、カルシウム等)を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて、電解質を補正するなどの適切な処置を行うこと(「慎重投与」、「重大な副作用」の項参照)。

相互作用

相互作用の概略

本剤は主にCYP3Aにより代謝される。

併用注意

(併用に注意すること)

併用注意
薬剤名等
CYP3A阻害剤
アゾール系抗真菌剤(イトラコナゾール、ボリコナゾール等)、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル等

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること(「薬物動態」の項参照)。

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

薬剤名等
リファンピシン

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること(「薬物動態」の項参照)。

機序・危険因子
機序不明

薬剤名等
抗不整脈剤
アミオダロン、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール等
QT間隔延長を起こすことが知られている他の薬剤
クラリスロマイシン、オンダンセトロン、メサドン、モキシフロキサシン、ベプリジル、ピモジド等

臨床症状・措置方法
QT間隔延長等の重篤な心電図異常を起こすおそれがある。

機序・危険因子
本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあり、併用により増強する可能性がある。

副作用

副作用等発現状況の概要

国内第1/2相臨床試験の再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)患者において、48例中48例(100%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用は、血小板減少症47例(97.9%)、リンパ球減少症40例(83.3%)、白血球減少症39例(81.3%)、好中球減少症39例(81.3%)、味覚異常29例(60.4%)、悪心26例(54.2%)、食欲減退23例(47.9%)、発熱22例(45.8%)、嘔吐19例(39.6%)、貧血16例(33.3%)、疲労15例(31.3%)であった(承認時)。

重大な副作用

1. 骨髄抑制注1)
血小板減少症(97.9%)、リンパ球減少症(83.3%)、白血球減少症(81.3%)、好中球減少症(81.3%)、貧血(33.3%)等の骨髄抑制があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと(「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照)。

2. 感染症注1)
サイトメガロウイルス感染(4.2%)、肺炎(2.1%)、敗血症(2.1%)等の重篤な感染症(B型肝炎ウイルス及びEBウイルスの再活性化を含む)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと(「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照)。

3. QT間隔延長注1)
QT間隔延長(4.2%)があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと(「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照)。

4. 腫瘍崩壊症候群注1)
腫瘍崩壊症候群(6.3%)があらわれることがあるので、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、生理食塩水、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等の適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

5. 過敏症注1)
呼吸困難(頻度不明)、低血圧(頻度不明)等の過敏症があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

その他の副作用

消化器注1)
(10%以上) 
悪心、嘔吐、便秘、下痢、口内炎

消化器注1)
(頻度不明) 
腹痛

心臓注1)
(5〜10%未満) 
心房細動

心臓注1)
(5%未満) 
心電図ST-T変化、心電図ST-T部分上昇、心電図T波逆転

心臓注1)
(頻度不明) 
頻脈

呼吸器注1)
(5〜10%未満) 
上気道の炎症、低酸素症

呼吸器注1)
(頻度不明) 
咳嗽

注1)
(10%以上) 
AST(GOT)増加、ALT(GPT)増加

代謝注1)
(10%以上) 
食欲減退、低リン酸血症、低カリウム血症、低カルシウム血症

代謝注1)
(5〜10%未満) 
体重減少、低ナトリウム血症、低アルブミン血症、低マグネシウム血症

精神・神経系注1)
(10%以上) 
味覚異常、頭痛

精神・神経系注1)
(5〜10%未満) 
末梢性感覚ニューロパチー

全身症状注1)
(10%以上) 
発熱、疲労、倦怠感

全身症状注1)
(5%未満) 
悪寒

血管注1)
(5〜10%未満) 
静脈炎

血管注1)
(頻度不明) 
深部静脈血栓症、肺塞栓症

その他注1)
(10%以上) 
ヘモグロビン減少、注射部位反応、発疹

その他注1)
(5%未満) 
末梢性浮腫

その他注1)
(頻度不明) 
出血

注1)国内第1/2相臨床試験結果に基づき発現頻度を記載した。
なお、当該試験以外で報告された副作用については頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、妊娠する可能性のある女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること[動物実験では、ラットにおいて、AUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量で、胎児の死亡、催奇形性及び発育遅延が認められている。また、ラット及びイヌにおいて、AUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量で、精巣の萎縮等が認められている]。

2.
授乳中の女性に投与する場合には授乳を中止させること[ヒト乳汁中への移行は不明である]。

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない[使用経験はない]。

適用上の注意

1. 調製時

(1)
本剤は専用溶解用液に溶解して使用すること。

(2)
本剤は専用溶解用液2.2mLで溶解したときに5mg/mLとなる。
専用溶解用液はシリンジを用いて無菌的に必ず2.2mL抜き取り、その全量をゆっくりとバイアル内に注入する。

(3)
専用溶解用液を注入した後、直ちにバイアルを澄明で均一になるまで、ゆっくりと泡立てないように静かに円を描くように回して十分に溶解させる(振り混ぜないこと)。

(4)
専用溶解用液で溶解後、8時間以内に使用すること。

(5)
本剤投与時には投与量に合わせ、無菌的に必要量をシリンジで抜き取り、日局生理食塩液500mLで希釈し、希釈後は速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合でも、24時間以内に使用すること。

(6)
未使用の調製後溶液及び使用後の残液は廃棄すること。

2. 投与時

(1)
本剤は点滴静注用としてのみ用い、急速静注は行わないこと。

(2)
本剤は4時間かけて点滴静注すること。

その他の注意

反復投与毒性試験において、AUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量で、ラット及びイヌでは精巣への影響(精細管の変性又は萎縮、精子減少等)、ラットでは卵巣への影響(卵胞減少等)、子宮、膣及び乳腺の萎縮が認められ、精巣及び卵巣への影響については、休薬後においても回復性は認められなかった。

薬物動態

1. 血漿中濃度1)
再発又は難治性の日本人PTCL患者又は皮膚T細胞リンパ腫患者に本剤9又は14mg/m2を1、8、15日目に4時間点滴静注したとき注2)の投与1日目(単回投与時)及び15日目(反復投与時)の薬物動態パラメータを示す。また、本剤14mg/m2単回及び反復投与時の血漿中濃度推移を示す。なお、反復投与による本剤の蓄積性は認められなかった。
(表1参照)
 

2. 分布2)
本剤のヒト血漿中での蛋白結合率は50〜1000ng/mLの濃度範囲で92%〜94%と高く、主な結合蛋白はα1-酸性糖蛋白であった(in vitro試験)。

3. 代謝3)
本剤は主にCYP3A4によって代謝され、CYP3A5、CYP1A1、CYP2B6及びCYP2C19による代謝はわずかであった(in vitro試験)。

4. 排泄4)
進行性悪性腫瘍患者に本剤14mg/m2を4時間点滴静注したときの投与24時間後までの本剤の尿中排泄率は0.5%未満であった(外国人の成績)。

5. 肝機能障害患者における薬物動態5)
肝機能正常患者、軽度障害患者、中等度障害患者、重度障害患者にそれぞれ本剤14mg/m2、14mg/m2、7mg/m2、5mg/m2を4時間点滴静注したとき注2)の本剤の薬物動態パラメータを示す(2016年7月12日データカットオフ、外国人の成績)。
(表2参照)
 
肝機能障害の定義は以下のとおりとした。
・正常:ビリルビン値、AST値がともに正常範囲内
・軽度障害:ビリルビン値は正常範囲内だがAST値が正常上限値を超える、又はビリルビン値が正常上限値を超えるが1.5倍以下(AST値は問わない)
・中等度障害:ビリルビン値が正常上限値の1.5倍を超えるが3倍以下(AST値は問わない)
・重度障害:ビリルビン値が正常上限値の3倍を超える(AST値は問わない)

6. 薬物相互作用6,7)
進行性悪性腫瘍患者15例に単独又はCYP3A阻害剤であるケトコナゾール(400mg、国内未承認の経口剤)との併用で本剤8mg/m2を4時間点滴静注したとき注2)、本剤のAUC及びCmaxは単独投与時と比べて併用投与時でそれぞれ約25%及び約10%増加した(外国人の成績)。
進行性悪性腫瘍患者14例に単独又はリファンピシン(600mg)との併用で本剤14mg/m2を4時間点滴静注したとき、本剤のAUC及びCmaxは単独投与時と比べて併用投与時でそれぞれ約80%及び約60%増加した(外国人の成績)。
本剤はP糖蛋白の基質であることが示されている(in vitro試験)。

注2)本剤の承認用法・用量は「14mg/m2を4時間点滴静注」である(「用法・用量」の項参照)。

表1 本剤の薬物動態パラメータ

用量 9mg/m2 9mg/m2 14mg/m2 14mg/m2 
 1日目
(N=3)
 
15日目
(N=3)
 
1日目
(N=7)
 
15日目
(N=6)
 
AUCt
(ng・h/mL)
 
1023.76
(66.7) 
1024.66
(78.1) 
2325.55
(35.3) 
1825.74
(25.8) 
AUC
(ng・h/mL)
 
1027.08
(66.6) 
NA 2330.91
(35.2) 
NA 
Cmax(ng/mL) 269.75
(48.9) 
250.05
(63.3) 
593.47
(37.2) 
489.47
(31.2) 
tmax(h) 4.02
(1.9, 4.0) 
1.95
(1.9, 3.9) 
2.00
(1.0, 4.1) 
2.94
(1.0, 4.3) 
t1/2(h) 9.52
(19.8) 
8.77
(18.6) 
9.12
(11.6) 
9.01
(15.8) 
CL(L/h) 14.29
(60.8) 
NA 9.31
(35.4) 
NA 
Vz(L) 196.24
(86.8) 
NA 122.47
(40.4) 
NA 

幾何平均(%変動係数)
tmaxは中央値(最小、最大)として示した。
NA:Not Applicable(該当データなし)


表2 肝機能障害患者での本剤の薬物動態パラメータ

肝機能障害
用量
 
正常
14mg/m2
(N=12)
 
軽度障害
14mg/m2
(N=8)
 
中等度障害
7mg/m2
(N=3)
 
重度障害
5mg/m2
(N=4)
 
AUC
(ng・h/mL)
 
1692
(38.6) 
2444
(30.2) 
2451
(43.8) 
2136
(46.3) 
Cmax(ng/mL) 428
(35.3) 
494
(40.1) 
551
(38.8) 
425
(30.6) 
tmax(h) 3.93
(3.82,4.42) 
3.84
(3.78,4.12) 
3.92
(3.80,4.00) 
3.98
(3.90,4.00) 
t1/2(h) 11.13
(18.9) 
13.55
(10.4) 
12.80
(25.9) 
16.33
(24.9) 
CL(L/h) 16.2
(54.0) 
9.6
(27.9) 
5.8
(79.5) 
4.2
(80.7) 
Vz(L) 20.6
(60.6) 
17.1
(14.8) 
17.2
(44.5) 
13.8
(43.3) 

幾何平均(%変動係数)
tmaxは中央値(最小、最大)として示した。
†:評価患者数10例、‡:評価患者数7例


臨床成績

国内第1/2相臨床試験1)
再発又は難治性注3)のPTCL患者注4)46例(第1相部分6例、第2相部分40例)を対象に、1サイクルを28日間として各サイクルの1、8、15日目に本剤14mg/m2を4時間点滴静注した。第2相部分の有効性の解析対象40例における奏効率(部分寛解以上)は42.5%[95%信頼区間:27.2%〜57.8%]であった。また、病理中央診断でPTCLと診断されなかった2例を除く、病理組織型別の奏効率は下表のとおりであった。

注3)1つ以上の化学療法歴を有し、(1)直近の化学療法で部分寛解以上の奏効が得られた後に病勢進行した再発患者、(2)部分寛解以上の奏効が得られず病勢進行した難治性患者又は(3)直近の化学療法の評価結果はないもののその後病勢進行した患者が対象とされた。
注4)対象とされた病理組織型は、末梢性T細胞リンパ腫, 非特定型(PTCL-NOS)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)、節外性NK/T細胞リンパ腫, 鼻型(ただし、試験途中で対象とする病理組織型から除外)、腸管症関連T細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫、皮膚原発γδT細胞リンパ腫(菌状息肉症、セザリー症候群を除く)、肝脾T細胞リンパ腫、ALK陰性未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、自家造血幹細胞移植後に再発したALK陽性ALCL、形質転換菌状息肉症。

 病理組織型 例数 奏効 完全
寛解
 
部分
寛解
 
奏効率
[95%信頼区間]
 
第1相部分
及び
第2相部分
 
合計 44 21 11 10 47.7%
[33.0, 62.5] 
第1相部分
及び
第2相部分
 
PTCL-NOS 20 45.0%
[23.2, 66.8] 
第1相部分
及び
第2相部分
 
AITL 20 45.0%
[23.2, 66.8] 
第1相部分
及び
第2相部分
 
ALK陰性ALCL 100%
[100.0, 100.0] 
第1相部分
及び
第2相部分
 
形質転換菌状息肉症 0%
[0.0, 0.0] 
第2相部分 合計 38 17 10 44.7%
[28.9, 60.5] 
第2相部分 PTCL-NOS 17 41.2%
[17.8, 64.6] 
第2相部分 AITL 18 44.4%
[21.5, 67.4] 
第2相部分 ALK陰性ALCL 100%
[100.0, 100.0] 
第2相部分 形質転換菌状息肉症 0%
[0.0, 0.0] 

薬効薬理

作用機序8)
ロミデプシンは、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の活性を阻害する。HDAC活性阻害によりヒストン等の脱アセチル化が阻害され、細胞周期停止及びアポトーシス誘導が生じることにより、腫瘍増殖が抑制されると推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
ロミデプシン Romidepsin(JAN)

化学名
(1S,4S,10S,16E,21R)-7-[(2Z)-エチリデン]-4,21-ビス(1-メチルエチル)-2-オキサ-12,13-ジチア-5,8,20,23-テトラアザビシクロ[8.7.6]トリコス-16-エン-3,6,9,19,22-ペンタオン

分子式
C24H36N4O6S2

分子量
540.70

化学構造式

性状
本品は白色〜微黄白色の結晶性の粉末である。
本品はN,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく、クロロホルム、エタノール(99.5)又はアセトンにやや溶けにくく、水には極めて溶けにくい。

融点
約272℃

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

イストダックス点滴静注用10mg:1バイアル(専用溶解用液付)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料:ロミデプシンの国内第1/2相臨床試験(ROMI-TCL-001試験)

2)
社内資料:ロミデプシンの薬物動態の検討(血漿蛋白結合率)

3)
社内資料:ロミデプシンの薬物動態の検討(代謝)

4)
社内資料:ロミデプシンの外国第1相臨床試験(GPI-06-0005試験)

5)
社内資料:ロミデプシンの肝機能障害患者を対象とした外国第1相臨床試験(NCI 9008試験)

6)
Laille E. et al.:J Clin Pharmacol, 55(12):1378-1385, 2015

7)
Xiao JJ. et al.:J Pharmacol Exp Ther, 313(1):268-276, 2005

8)
Ververis K. et al.:Biologics, 7:47-60, 2013

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セルジーン株式会社 おくすり相談室

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