イリボーOD錠2.5μg/ イリボーOD錠5μg


作成又は改訂年月

**2015年5月改訂(第5版)

*2014年8月改訂

日本標準商品分類番号

872399

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月(最新)
**2015年5月

国際誕生年月
1996年7月

薬効分類名

下痢型過敏性腸症候群治療剤

承認等

販売名
イリボーOD錠2.5μg

販売名コード

YJ(医情研)コード
2399014F3029

承認・許可番号

承認番号
22500AMX01542
商標名
Irribow OD Tablets 2.5μg

薬価基準収載年月

2013年12月

販売開始年月

2014年1月

貯法・使用期限等

貯法

遮光、室温保存〔開封後は湿気を避けて保存すること。〕

使用期限

ケース等に表示(製造後3年)〔使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用すること。〕

注意

【取扱い上の注意】の項参照

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1錠中)

ラモセトロン塩酸塩 2.5μg

添加物

D-マンニトール、アメ粉、無水クエン酸、カンテン末、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム

性状

剤形

口腔内崩壊錠

うすい黄みの赤色

外形


外形


外形

側面

大きさ

直径
約6.5mm

大きさ

厚さ
約3.1mm

重量

約0.09g

識別コード

127

販売名
イリボーOD錠5μg

販売名コード

YJ(医情研)コード
2399014F4025

承認・許可番号

承認番号
22500AMX01543
商標名
Irribow OD Tablets 5μg

薬価基準収載年月

2013年12月

販売開始年月

2014年1月

貯法・使用期限等

貯法

遮光、室温保存〔開封後は湿気を避けて保存すること。〕

使用期限

ケース等に表示(製造後3年)〔使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用すること。〕

注意

【取扱い上の注意】の項参照

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分(1錠中)

ラモセトロン塩酸塩 5μg

添加物

D-マンニトール、アメ粉、無水クエン酸、カンテン末、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム

性状

剤形

口腔内崩壊錠

うすい黄みの赤色

外形


外形


外形

側面

大きさ

直径
約8.5mm

大きさ

厚さ
約3.8mm

重量

約0.18g

識別コード

157

一般的名称

ラモセトロン塩酸塩口腔内崩壊錠

Ramosetron Hydrochloride

禁忌

(次の患者には投与しないこと)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

**下痢型過敏性腸症候群

用法及び用量

**男性における下痢型過敏性腸症候群
通常、成人男性にはラモセトロン塩酸塩として5μgを1日1回経口投与する。
なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は10μgまでとする。

**女性における下痢型過敏性腸症候群
通常、成人女性にはラモセトロン塩酸塩として2.5μgを1日1回経口投与する。
なお、効果不十分の場合には増量することができるが、1日最高投与量は5μgまでとする。

用法及び用量に関連する使用上の注意

用量調整を行う場合は1カ月程度の症状推移を確認してから実施すること。また、症状変化に応じた頻繁な用量調整を行わないようにすること。

使用上の注意

重要な基本的注意

1.
本剤は口腔内で崩壊するが、口腔の粘膜から吸収されることはないため、唾液又は水で飲み込ませること。(「適用上の注意」の項参照)

2.
下痢型過敏性腸症候群治療の基本である食事指導及び生活指導を行った上で、症状の改善が得られない患者に対して、本剤の適用を考慮すること。

3.
慢性便秘症又は便秘型過敏性腸症候群の患者でないことを確認すること。

4.
十分な問診により、下痢状態が繰り返していること及び便秘状態が発現していないことを確認のうえ投与すること。

5.
類似症状を呈する疾患(大腸癌、炎症性腸疾患、感染性腸炎等)が疑われる場合には、必要に応じて専門的な検査を考慮すること。

6.
腹部手術歴のある患者は本剤の投与による便秘、硬便等の発現に伴うイレウス等の発現に注意すること。

7.
**虚血性大腸炎や重篤な便秘が発現するおそれがあるので、腹痛、血便、便秘、硬便が認められた場合には、医師等に連絡するよう患者に指導すること。特に、女性では男性に比べ便秘及び硬便の発現率が高いため注意すること。(「副作用」及び「臨床成績」の項参照)

8.
本剤による治療により継続的な症状の改善が得られた場合、本剤の投与を漫然と継続することなく、投与開始3カ月を目処に、治療の継続、終了を検討すること。

相互作用

相互作用の概略

CYP1A2阻害作用を有する薬剤との併用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。(「薬物動態」の項参照)

併用注意

(併用に注意すること)

薬剤名等
フルボキサミン

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。

機序・危険因子
フルボキサミンのCYP1A2阻害作用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

薬剤名等
抗コリン作用を有する薬剤
抗コリン剤、三環系抗うつ剤、フェノチアジン系薬剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等

臨床症状・措置方法
便秘、硬便等の副作用が増強されるおそれがある。

機序・危険因子
抗コリン作用により薬理効果が増強される可能性がある。

薬剤名等
止しゃ剤
ロペラミド塩酸塩等
アヘンアルカロイド系麻薬
アヘンチンキ等

臨床症状・措置方法
便秘、硬便等の副作用が増強されるおそれがある。

機序・危険因子
止しゃ作用により薬理効果が増強される可能性がある。

副作用

副作用等発現状況の概要

**,*承認時までの国内臨床試験で下痢型過敏性腸症候群患者(男女)を対象に安全性を評価した総症例数1,671例中、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は551例(33.0%)であり、主な副作用は便秘172例(10.3%)、硬便248例(14.8%)であった。また、男性では安全性を評価した総症例数722例中、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は172例(23.8%)であり、主な副作用は便秘36例(5.0%)、硬便39例(5.4%)であった。女性では安全性を評価した総症例数949例中、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は379例(39.9%)であり、主な副作用は便秘136例(14.3%)、硬便209例(22.0%)であった。
製造販売後調査等(特定使用成績調査、製造販売後臨床試験)では、3,056例中145例(4.7%)に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は便秘67例(2.2%)、硬便28例(0.9%)であった。 (効能・効果追加時:2015年5月)

重大な副作用

1. ショック、アナフィラキシー(いずれも頻度不明)
抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状(悪心、嘔吐)の治療のためにラモセトロン塩酸塩を静脈内投与された患者において、ショック、アナフィラキシーが報告されているので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. *虚血性大腸炎(0.1%未満)
虚血性大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、血便等の虚血性大腸炎が疑われる症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 重篤な便秘
本剤では便秘、硬便が認められ、類薬では海外において重篤な便秘の発現とその合併症(腸閉塞、イレウス、宿便、中毒性巨大結腸、続発性腸虚血、腸管穿孔)が報告されており死亡例も認められていることから、本剤の投与により便秘、硬便が認められた場合には患者の症状に応じて休薬、中止等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

**以下の副作用があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

血液及びリンパ系障害
0.1〜1%未満 
貧血、白血球数減少、白血球数増加

血液及びリンパ系障害
0.1%未満 
血小板数減少

心臓障害
0.1%未満 
動悸

**胃腸障害
5%以上 
便秘、硬便

*胃腸障害
1〜5%未満 
腹部膨満

**,*胃腸障害
0.1〜1%未満 
腹痛、上腹部痛、悪心、胃不快感、胃炎、腹部不快感、痔核、排便障害、下痢

*胃腸障害
0.1%未満 
嘔吐、逆流性食道炎、十二指腸潰瘍、下腹部痛、肛門周囲痛、痔出血、血便

**全身障害及び投与局所様態
0.1%未満 
胸部不快感、倦怠感、口渇

*肝胆道系障害
0.1〜1%未満 
肝機能異常、AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇、γ-GTP上昇、Al-P上昇、ビリルビン上昇

**肝胆道系障害
0.1%未満 
LDH上昇

感染症及び寄生虫症
0.1%未満 
憩室炎

筋骨格系及び結合組織障害
0.1%未満 
背部痛

神経系障害
0.1〜1%未満 
頭痛

神経系障害
0.1%未満 
傾眠

腎及び尿路障害
0.1〜1%未満 
尿中蛋白陽性

**,*腎及び尿路障害
0.1%未満 
尿中ブドウ糖陽性、頻尿、血中尿素増加

皮膚及び皮下組織障害
0.1〜1%未満 
発疹

皮膚及び皮下組織障害
0.1%未満 
蕁麻疹

生殖系及び乳房障害
0.1%未満 
前立腺炎

*発現頻度は、承認時までの国内臨床試験及び製造販売後調査等(特定使用成績調査、製造販売後臨床試験)の結果に基づいている。

高齢者への投与

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。副作用が発現した場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。[一般に高齢者では生理機能が低下している。]

**妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦等:
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。]

2. 授乳婦:
授乳中の婦人に投与する場合には授乳を中止させること。[ラットにおいて乳汁中への移行が報告されている。]

小児等への投与

*低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。(低出生体重児、新生児、乳児又は幼児には使用経験がなく、小児には使用経験が少ない。)

適用上の注意

1. 薬剤交付時:
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]

2. 服用時:

(1)
本剤は舌の上にのせ唾液を浸潤させ舌で軽くつぶし、崩壊後唾液のみで服用可能である。また、水で服用することもできる。

(2)
本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) **単回投与
健康成人男性に2×2クロスオーバー法により、イリボーOD錠5μgを水なしにて、イリボー錠5μgを水とともに単回経口投与した場合の血漿中未変化体濃度の推移及び薬物動態パラメータを下記の図表に示した。血漿中未変化体濃度はいずれの場合も投与後約2時間にCmaxに達した後、7時間の半減期で消失した1)
Cmax及びAUCについて統計解析を行ったところ、イリボーOD錠は水なしで服用または水とともに服用した場合のいずれにおいても、イリボー錠と生物学的に同等であることが確認された1)2)。(「薬物動態の表」表1参照)



健康成人男女にイリボー錠5μgを空腹下単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は約1〜3時間でCmaxに達した後、約5〜7時間の半減期で消失した。男性のCmax及びAUCの平均値は18.5pg/mL及び125.3pg・h/mLで、女性のCmax及びAUCの平均値は27.4pg/mL及び215.9pg・h/mLであった3)4)。なお、健康成人にラモセトロン塩酸塩錠0.4〜1.6mgを単回経口投与すると、Cmax及びAUCは投与量に比例して上昇した5)
**(注)本剤の承認された1日最高投与量は男性で10μg、女性で5μgである。

(2) 反復投与
健康成人男性6名にラモセトロン塩酸塩錠0.6mgを1日2回7日間反復経口投与したとき、体内動態の変化はなく、蓄積性は認められなかった5)
**(注)本剤の承認された1日最高投与量は男性で10μg、女性で5μgである。

2. 代謝
In vitro代謝試験において、ラモセトロン塩酸塩の一次代謝には肝臓の薬物代謝酵素CYP1A1、CYP1A2及びCYP2D6が関与することが示されており6)、ヒトにおける本剤の一次代謝にはCYP1A2及びCYP2D6が関与していると考えられる。

3. 食事の影響
健康成人男性20名にイリボー錠5μgを空腹下もしくは食後単回経口投与したところ、食後投与時のCmax及びAUCに影響は認められず、イリボー錠のバイオアベイラビリティは食事の影響を受けないと考えられた3)

4. 性差
健康成人男女各20名にイリボー錠5μgを単回経口投与したとき、女性のCmax及びAUCは男性のそれぞれ1.5倍及び1.7倍であった4)

5. 薬物相互作用(外国人データ)
健康成人男女24名にフルボキサミン(CYP1A2阻害作用を有する)を10日間服用下(初日のみ50mg1日1回、それ以降50mgを1日2回)、ラモセトロン塩酸塩錠10μgを単回経口投与したところ、Cmax及びAUCは単独投与時に比べそれぞれ1.4倍及び2.8倍に上昇した7)。一方、健康成人男女35名にパロキセチン20mg(CYP2D6阻害作用を有する)を10日間服用下、ラモセトロン塩酸塩錠10μgを単回経口投与したところ、Cmax及びAUCはともに影響を受けなかった8)
**(注)本剤の承認された女性での1日最高投与量は5μgである。

薬物動態の表

表1

投与量 Cmax
(pg/mL) 
Tmax
(h) 
AUC
(pg・h/mL) 
t1/2
(h) 
イリボーOD錠5μg
(水なし) 
23.29±5.51 2.3±0.8 187.10±53.83 7.0±1.6 
イリボー錠5μg 25.33±6.45 1.9±0.6 188.77±63.29 7.0±1.6 

(平均値±標準偏差)


臨床成績

国内で実施された無作為化二重盲検群間比較試験における成績は以下のとおりであった。

1. **男性
イリボー錠5μgを1日1回、朝食前に経口投与したときの結果は、主要評価項目である過敏性腸症候群症状の全般改善効果の最終時点における月間レスポンダー率に関して、イリボー錠5μg群はプラセボ群を上回り有意な差が認められた。また、臨床検査値異常を含む副作用発現症例はイリボー錠5μg群で215例中41例(19.1%)、プラセボ群で227例中30例(13.2%)であり、イリボー錠5μg群で発現率5%以上の副作用は硬便であった9)。(「臨床成績の表」表2、表3参照)

2. **女性
イリボー錠2.5μgを1日1回、朝食前に経口投与したときの結果は、主要評価項目である過敏性腸症候群症状の全般改善効果の最終時点における月間レスポンダー率に関して、イリボー錠2.5μg群はプラセボ群を上回り有意な差が認められた。また、臨床検査値異常を含む副作用発現症例はイリボー錠2.5μg群で292例中95例(32.5%)、プラセボ群で284例中50例(17.6%)であり、女性では男性に比べ副作用発現率が高く、イリボー錠2.5μg群で発現率10%以上の副作用は便秘及び硬便であった10)(「臨床成績の表」表4、表5参照)

臨床成績の表

表2 過敏性腸症候群症状の全般改善効果の最終時点における月間レスポンダー率(男性)

投与群 症例数 レスポンダー率 両側95%信頼区間:下限 両側95%信頼区間:上限 P値 プラセボとの差 
プラセボ 223 24.2% 18.7 30.4 <0.001 22.7% 
イリボー錠5μg 211 46.9% 40.0 53.9 <0.001 22.7% 

※:χ2検定(有意水準:両側0.05)


表3 副作用発現率(男性)

投与群 症例数 副作用発現率 例数(発現率)
:便秘 
例数(発現率)
:硬便 
例数(発現率)
:腹部膨満 
プラセボ 227 30例(13.2%) 2(0.9%) 1(0.4%) 3(1.3%) 
イリボー錠5μg 215 41例(19.1%) 7(3.3%) 13(6.0%) 5(2.3%) 

表4 過敏性腸症候群症状の全般改善効果の最終時点における月間レスポンダー率(女性)

投与群 症例数 レスポンダー率 両側95%信頼区間:下限 両側95%信頼区間:上限 P値 プラセボとの差 
プラセボ 284 32.0% 26.7 37.8 <0.001 18.6% 
イリボー錠2.5μg 292 50.7% 44.8 56.6 <0.001 18.6% 

※:χ2検定(有意水準:両側0.05)


表5 副作用発現率(女性)

投与群 症例数 副作用発現率 例数(発現率)
:便秘 
例数(発現率)
:硬便 
例数(発現率)
:腹部膨満 
プラセボ 284 50例(17.6%) 13(4.6%) 16(5.6%) 1(0.4%) 
イリボー錠2.5μg 292 95例(32.5%) 32(11.0%) 66(22.6%) 3(1.0%) 

薬効薬理

1. 5-HT3受容体に対する親和性
受容体結合実験において、選択的なヒト5-HT3受容体親和性を示した11)

2. 5-HT3受容体拮抗作用
セロトニンによるモルモット摘出結腸の収縮に対して、本剤は濃度依存的かつ競合的な抑制作用を示した11)。また、セロトニンによる麻酔ラットの一過性徐脈反射(von Bezold-Jarisch反射)を用量依存的に抑制した11)

3. 排便異常に対する作用
拘束ストレスによるラット下痢、恐怖条件付けストレスによるラット排便亢進及びセロトニンによるマウス下痢に対して、本剤は用量依存的な抑制作用を示した12)〜14)

4. 大腸機能に対する作用
恐怖条件付けストレスによるラット大腸輸送能亢進、及びコルチコトロピン放出因子によるラット大腸水分輸送異常に対して、本剤は有意な改善作用を示した13)15)

5. 腹痛に対する作用
拘束ストレスによるラット大腸痛覚閾値低下に対して、本剤は用量依存的な改善作用を示した12)

有効成分に関する理化学的知見

一般名
ラモセトロン塩酸塩(Ramosetron Hydrochloride)

化学名
(-)-(R )-5-[(1-Methyl-1H -indol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H -benzimidazole monohydrochloride

構造式

分子式
C17H17N3O・HCl

分子量
315.80

性状
ラモセトロン塩酸塩は白色〜微帯黄白色の結晶性の粉末である。水又はメタノールに溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けにくい。吸湿性である。光によって変化する。

取扱い上の注意

注意:

1.
本品は高防湿性の内袋により品質保持をはかっている。

2.
製剤表面に白または赤い斑点が見られることがあるが、本剤の添加物によるものである。

3.
製剤の特性上、擦れにより錠剤表面が一部白く見えることがある。

**承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

OD錠2.5μg:100錠(10錠×10)

OD錠5μg:100錠(10錠×10)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内報告書(健康成人・口腔内崩壊錠水なし)(DIR120123)

2)
社内報告書(健康成人・口腔内崩壊錠水あり)(DIR120124)

3)
古家英寿 他:臨床医薬 23(8):765,2007[NA-00384]

4)
古家英寿 他:臨床医薬 23(8):755,2007[NA-00383]

5)
中島光好 他:臨床と研究 72(11):2912,1995[NA-088]

6)
社内報告書(ヒト肝ミクロソーム・代謝)(DIR080082)

7)
Kadokura, T. et al.:Eur. J. Clin. Pharmacol. 64(7):691,2008[IB-00003]

8)
Kadokura, T. et al.:Eur. J. Clin. Pharmacol. 64(6):605,2008[IB-00004]

9)
松枝 啓 他:臨床医薬 24(7):633,2008[IB-00006]

10)
**社内報告書(女性患者・第III相試験)(DIR150021)

11)
Hirata, T. et al.:J. Pharmacol. Sci. 104:263,2007[NA-00380]

12)
Hirata, T. et al.:Neurogastroenterol. Motil. 20(5):557,2008[IB-00001]

13)
Hirata, T. et al.:Inflammopharmacol. 15(1):5,2007[NA-00381]

14)
Hirata, T. et al.:J. Pharmacol. Sci. 106(2):264,2008[NA-00388]

15)
Funatsu, T. et al.:Eur. J. Pharmacol. 573(1-3):190,2007[NA-00390]

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内報告書につきましても下記にご請求下さい。
 
**アステラス製薬株式会社 メディカルインフォメーションセンター

〒103-8411 東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号

0120-189-371

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
アステラス製薬株式会社

東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号