オーキシス9μgタービュヘイラー28吸入/オーキシス9μgタービュヘイラー60吸入


作成又は改訂年月

**2016年4月改訂(第6版)

*2015年1月改訂

日本標準商品分類番号

872259

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
1996年10月

薬効分類名

ドライパウダー吸入式気管支拡張剤

承認等

販売名
オーキシス9μgタービュヘイラー28吸入

販売名コード

YJコード
2259711G1024

承認・許可番号

承認番号
22400AMX00739
欧文商標名
Oxis 28 doses

薬価基準収載年月

2012年8月

販売開始年月

2012年9月

使用期限等

貯 法:

室温保存

使用期限:

外箱に表示の使用期限内に使用すること

注 意:

「取扱い上の注意」の項参照

規制区分

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1回吸入量(容器から放出される量)

ホルモテロールフマル酸塩水和物9μg

添加物

乳糖水和物注1)

注1) 夾雑物として乳蛋白を含む。

性状

剤形

ドライパウダー式吸入剤

色・形状

本体白色、回転グリップ青緑色の合成樹脂製の吸入器(タービュヘイラー)に充てんされた吸入剤
内容物は白色〜微黄白色の粒

販売名
オーキシス9μgタービュヘイラー60吸入

販売名コード

YJコード
2259711G2020

承認・許可番号

承認番号
22400AMX00740
欧文商標名
Oxis 60 doses

薬価基準収載年月

2013年11月

販売開始年月

2013年11月

使用期限等

貯 法:

室温保存

使用期限:

外箱に表示の使用期限内に使用すること

注 意:

「取扱い上の注意」の項参照

規制区分

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

1回吸入量(容器から放出される量)

ホルモテロールフマル酸塩水和物9μg

添加物

乳糖水和物注1)

注1) 夾雑物として乳蛋白を含む。

性状

剤形

ドライパウダー式吸入剤

色・形状

本体白色、回転グリップ青緑色の合成樹脂製の吸入器(タービュヘイラー)に充てんされた吸入剤
内容物は白色〜微黄白色の粒

一般的名称

ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤

禁忌

(次の患者には投与しないこと)

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者

効能・効果

慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎、肺気腫)の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解

効能・効果に関連する使用上の注意

本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の治療を目的として使用する薬剤ではない。

用法・用量

通常、成人には1回1吸入(ホルモテロールフマル酸塩水和物として9μg)を1日2回吸入投与する。

用法・用量に関連する使用上の注意

患者に対し、本剤の過度の使用により不整脈、心停止等の重篤な副作用が発現する危険性があることを理解させ、用法・用量を超えて使用しないよう注意を与えること。

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)

1.
甲状腺機能亢進症の患者[甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。]

2.
高血圧の患者[血圧を上昇させるおそれがある。]

3.
心疾患のある患者[β1作用により症状を増悪させるおそれがある。]

4.
糖尿病の患者[グリコーゲン分解作用により症状を増悪させるおそれがある。]

5.
低カリウム血症の患者[Na+/K+ ATPaseを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。]

6.
重度な肝機能障害のある患者[本剤は主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。]

重要な基本的注意

1.
本剤は急性増悪の治療を目的としておらず、慢性閉塞性肺疾患に基づく症状を安定させるためには、本剤を継続して投与する必要がある。ただし、用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。

2.
過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて投与しないよう注意すること。

3.
気管支喘息を合併した慢性閉塞性肺疾患患者に本剤を適用する場合には、気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。

4.
本剤を他の長時間作動型β2刺激剤又は長時間作動型β2刺激剤を含む配合剤と同時に使用しないこと。

相互作用

相互作用の概略

本剤は主としてグルクロン酸抱合を受ける。

併用注意

(併用に注意すること)

1. 薬剤名等
カテコールアミン
 アドレナリン
 イソプレナリン等

臨床症状・措置方法
不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあるので、副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

機序・危険因子
併用により、アドレナリン作動性神経刺激の増大が起きる。
そのため、不整脈を起こすことがある。

2. 薬剤名等
キサンチン誘導体
 テオフィリン
 アミノフィリン等

臨床症状・措置方法
低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい。

機序・危険因子
キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下を増強することがある。

3. 薬剤名等
全身性ステロイド剤
 プレドニゾロン
 ベタメタゾン等

臨床症状・措置方法
低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい。

機序・危険因子
全身性ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる。

4. 薬剤名等
利尿剤
 フロセミド等

臨床症状・措置方法
低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい。

機序・危険因子
全身性ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる。

5. 薬剤名等
β遮断剤
 アテノロール等

臨床症状・措置方法
本剤の作用を減弱する可能性がある。

機序・危険因子
β受容体において競合的に拮抗する。

6. 薬剤名等
QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤
 抗不整脈剤
 三環系抗うつ剤等

臨床症状・措置方法
QT間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある。

機序・危険因子
いずれもQT間隔を延長させる可能性がある。

副作用

副作用等発現状況の概要

国内臨床試験及び国際共同臨床試験(日本人患者を含む)において、安全性評価対象637例中21例(3.3%)に副作用が認められた(承認時)。

重大な副作用

**重篤な血清カリウム値の低下0.1〜1%未満):β2刺激剤による重篤な血清カリウム値の低下が報告されている。また、β2刺激剤による血清カリウム値の低下作用は、キサンチン誘導体、ステロイド剤及び利尿剤の併用により増強することがある。さらに、低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある。このような場合には血清カリウム値をモニターすることが望ましい。

**その他の副作用

1. 過敏症注1)
0.1〜1%未満 
発疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎等の過敏症状

2. 口腔・呼吸器
0.1〜1%未満 
気管支痙攣注2)

3. 消化器
1〜10%未満 
悪心

4. 精神神経系
1〜10%未満 
頭痛、振戦、めまい

5. 精神神経系
0.1〜1%未満 
睡眠障害、味覚障害

6. 精神神経系
0.01〜0.1%未満 
激越、情緒不安

7. 循環器
0.1〜1%未満 
頻脈、動悸、不整脈(心房細動、上室性頻脈、期外収縮等)、血圧上昇、狭心症

8. 筋・骨格系
1〜10%未満 
筋痙攣

9. 内分泌
0.1〜1%未満 
高血糖

注1) このような症状があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

注2) 短時間作動型吸入β2刺激剤を投与するなどの適切な処置を行うこと。

発現頻度は企業中核データシートに基づき記載した。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[ホルモテロール3mg/kg/日あるいは15mg/kg/日の経口投与により、ラット母動物では、着床数の減少及び吸収胚数並びに出生児損失の増加がみられ、同腹児数及び同腹児重量が低下した。]

2.
授乳中の婦人に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[ホルモテロールはラット乳汁への移行が報告されている。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(国内での使用経験がない)。

過量投与

本剤の過量投与により、動悸、頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等、β刺激剤の薬理学的作用による全身作用が発現する可能性がある。また、重篤な症状として、血圧低下、代謝性アシドーシス、低カリウム血症、高血糖、心室性不整脈あるいは心停止等が発現する可能性がある。このような症状がみられた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

適用上の注意

1.
本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。

2.
本剤の投与にあたって、吸入器の操作法、吸入法等を十分に説明すること。(「取扱い上の注意」の項参照)

薬物動態

<日本人における成績>

健康成人男子8例に本剤4.5〜36μgを単回吸入投与したときの投与後24時間までの尿中ホルモテロール排泄率は、吸入量の約10%であった1)

注) ホルモテロールフマル酸塩水和物の承認用量は、1回9μgを1日2回である。

<外国人における成績>

1. 血漿中濃度
健康成人への単回投与

健康成人に本剤54μgを活性炭の経口併用投与下で単回吸入投与したとき、ホルモテロールは速やかに吸収され、投与後10分以内に最高血漿中濃度(幾何平均266pmol/L)に達した。終末相の半減期は8.5時間であった2)

注) ホルモテロールフマル酸塩水和物の承認用量は、1回9μgを1日2回である。

図1 単回吸入投与後の血漿中ホルモテロール濃度(15例の平均値±標準偏差)

2. 分布
健康成人15例に本剤54μgを単回吸入投与したときの肺内到達率は43%であった。また、ホルモテロール27μgを単回静脈内投与した時の定常状態分布容積は約5L/kgであった2)。ヒト血漿蛋白質との結合率(in vitro試験)は約50%であった3)

3. 代謝・排泄
健康成人に3H標識ホルモテロール37μgを経口投与後直ちに3H標識ホルモテロール16μgを静脈内持続注入(30分)したとき、投与後168時間までに投与放射能の62%が尿中に、24%が糞中に排泄された。血漿及び尿中の主代謝物はホルモテロールのグルクロン酸抱合体であった。尿中にはO-脱メチル化体のグルクロン酸抱合体も認められた4)

4. 代謝酵素
ホルモテロールのO-脱メチル化反応には、主としてCYP2D6及びCYP2C分子種が関与する(in vitro5)

臨床成績

1.
日本人患者を含む慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした国際共同二重盲検比較試験において、本剤(ホルモテロールフマル酸塩水和物)4.5μg1回2吸入1日2回を12週間投与したところ、本剤吸入60分後における肺機能検査値(FEV1)において、プラセボに比較して有意な上昇を示し、本剤吸入前FEV1値(トラフFEV1値)においてもプラセボに比較して有意な上昇を示した。FEV1値の改善は本剤吸入5分後に発現した。また、本剤はプラセボに比較して慢性閉塞性肺疾患の症状による夜間覚醒、呼吸困難、咳(各々の程度を点数化して評価)並びにSt. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ)による健康関連の生活の質(QOL)を有意に改善した6)

吸入60分後測定及び吸入前測定のFEV1値の平均変化量(比)参照

2.
国内の慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした長期投与試験において、本剤の9μg1回1吸入1日2回を52週間投与したとき、投与前からのFEV1の改善が投与後52週間維持された7)

臨床成績の表

吸入60分後測定及び吸入前測定のFEV1値の平均変化量(比)

FEV1値測定時期 投与群 症例数 平均変化量(%)注1) プラセボ群との差注2)[95%信頼区間](p値) 
吸入60分後 プラセボ 208 101.28 − 
吸入60分後 ホルモテロールフマル酸塩水和物 199 113.36 1.114[1.083, 1.145](<0.0001) 
吸入前(トラフ) プラセボ 204 99.77 − 
吸入前(トラフ) ホルモテロールフマル酸塩水和物 196 104.65 1.044[1.017, 1.072](=0.0015) 

注1) 治験薬割付前値からの治験薬投与12週間の幾何平均の変化量(比)
注2) 治験薬割付前値で調整した幾何平均の比 


薬効薬理

本剤は選択的なβ2受容体刺激剤で、迅速かつ持続的な気道平滑筋弛緩作用を示した8)。モルモット喘息モデルにおいて、本薬は、吸入投与によって経口投与よりも低い用量で抗喘息作用を示し、経口、皮下及び吸入投与のいずれにおいてもサルブタモールより強力な抗喘息作用を示した9)

有効成分に関する理化学的知見

一般名:ホルモテロールフマル酸塩水和物(Formoterol FumarateHydrate)(JAN)(日局)

化学名:N-(2-Hydroxy-5-{(1RS)-1-hydroxy-2-[(1RS)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethylamino]ethyl}phenyl) formamidehemifumarate monohydrate

構造式:

分子式:(C19H24N2O4)2・C4H4O4・2H2O

分子量:840.91

融点 :約138℃(分解)

性状 :ホルモテロールフマル酸塩水和物は白色〜帯黄白色の結晶性の粉末である。酢酸(100)に溶けやすく、メタノールにやや溶けやすく、水又はエタノール(95)に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。本品のメタノール溶液(1→100)は旋光性を示さない。

取扱い上の注意

1. 薬剤交付時(患者への説明)

(1)
患者に本剤を交付する際には、包装中に添付している患者用説明文書を渡し、使用方法を指導すること。

(2)
初めて本剤を投与する患者には、本剤が十分に気道に到達するよう吸入方法をよく説明したうえ、吸入の訓練をさせること。

2. 保管及び手入れ

(1)
使用後は必ずキャップ(カバー)を閉めて保管すること。

(2)
マウスピースの外側を週に1〜2回乾燥した布で清拭すること(水洗いはしないこと)。

包装

オーキシス9μgタービュヘイラー28吸入:1本

オーキシス9μgタービュヘイラー60吸入:1本

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料(吸入ホルモテロールの第I相単回投与試験, 2009)

2)
社内資料(ホルモテロール吸入投与時の肺内到達率, 2009)

3)
社内資料(ホルモテロールの血漿蛋白結合, 2009)

4)
Rosenborg, J., et al.:Drug Metab. Dispos., 27, 1104, 1999

5)
社内資料(ホルモテロールのヒトにおけるin vitro代謝, 2009)

6)
Bogdan, M.A., et al.:BMC Pulm. Med., 11, 1471, 2011

7)
社内資料(日本人慢性閉塞性肺疾患患者における国内第III相長期投与試験, 2012)

8)
Ullman, A., et al.:Allergy, 47, 384, 1992

9)
Ida, H.:Arzneim-Forsch (Drug Res.), 26(7), 1337, 1976

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

Meiji Seika ファルマ株式会社 くすり相談室

〒104-8002 東京都中央区京橋2-4-16

フリーダイヤル(0120)093-396 電話(03)3273-3539

FAX(03)3272-2438

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
アストラゼネカ株式会社

*大阪市北区大深町3番1号

販売元
Meiji Seika ファルマ株式会社

東京都中央区京橋2-4-16