ニュープロ パッチ2.25mg/ニュープロ パッチ4.5mg/ニュープロ パッチ9mg/ニュープロ パッチ13.5mg/※※ニュープロ パッチ18mg


作成又は改訂年月

※※2016年3月改訂(下線部分、第7版)

※2015年7月改訂(第6版)

日本標準商品分類番号

※※87 1169 (パッチ2.25mg,4.5mg,9mg,13.5mg,18mg)
87 119 (パッチ2.25mg,4.5mg)

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2006年2月

薬効分類名

ドパミン作動性パーキンソン病治療剤 (パッチ2.25mg,4.5mg,9mg,13.5mg,18mg)
レストレスレッグス症候群治療剤 (パッチ2.25mg,4.5mg)

承認等

販売名
ニュープロ パッチ2.25mg

販売名コード

1169700S1025

承認・許可番号

承認番号
22400AMX01492
欧文商標名
Neupro patch

薬価基準収載年月

2013年2月

販売開始年月

2013年2月

貯法・使用期限等

貯法:

室温保存
〔取扱い上の注意〕の項参照

使用期限:

※※外箱等に表示

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分

1枚中ロチゴチン 2.25mg

添加物

ポビドン、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビン酸、トコフェロール、その他2成分(膏体)

ポリエチレンテレフタレート/アルミニウムフィルム(支持体)

ポリエチレンテレフタレートフィルム(ライナー)

性状

無色〜微黄色の半透明の膏体を支持体に展延した四隅が丸い正方形の貼付剤で、膏体面は無色透明のライナーで覆われている。

外形

断面図

面積

5cm2

販売名
ニュープロ パッチ4.5mg

販売名コード

1169700S2021

承認・許可番号

承認番号
22400AMX01493
欧文商標名
Neupro patch

薬価基準収載年月

2013年2月

販売開始年月

2013年2月

貯法・使用期限等

貯法:

室温保存
〔取扱い上の注意〕の項参照

使用期限:

※※外箱等に表示

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分

1枚中ロチゴチン 4.5mg

添加物

ポビドン、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビン酸、トコフェロール、その他2成分(膏体)

ポリエチレンテレフタレート/アルミニウムフィルム(支持体)

ポリエチレンテレフタレートフィルム(ライナー)

性状

無色〜微黄色の半透明の膏体を支持体に展延した四隅が丸い正方形の貼付剤で、膏体面は無色透明のライナーで覆われている。

外形

断面図

面積

10cm2

販売名
ニュープロ パッチ9mg

販売名コード

1169700S3028

承認・許可番号

承認番号
22400AMX01494
欧文商標名
Neupro patch

薬価基準収載年月

2013年2月

販売開始年月

2013年2月

貯法・使用期限等

貯法:

室温保存
〔取扱い上の注意〕の項参照

使用期限:

※※外箱等に表示

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分

1枚中ロチゴチン 9mg

添加物

ポビドン、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビン酸、トコフェロール、その他2成分(膏体)

ポリエチレンテレフタレート/アルミニウムフィルム(支持体)

ポリエチレンテレフタレートフィルム(ライナー)

性状

無色〜微黄色の半透明の膏体を支持体に展延した四隅が丸い正方形の貼付剤で、膏体面は無色透明のライナーで覆われている。

外形

断面図

面積

20cm2

販売名
ニュープロ パッチ13.5mg

販売名コード

1169700S4024

承認・許可番号

承認番号
22400AMX01495
欧文商標名
Neupro patch

薬価基準収載年月

2013年2月

販売開始年月

2013年2月

貯法・使用期限等

貯法:

室温保存
〔取扱い上の注意〕の項参照

使用期限:

※※外箱等に表示

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分

1枚中ロチゴチン 13.5mg

添加物

ポビドン、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビン酸、トコフェロール、その他2成分(膏体)

ポリエチレンテレフタレート/アルミニウムフィルム(支持体)

ポリエチレンテレフタレートフィルム(ライナー)

性状

無色〜微黄色の半透明の膏体を支持体に展延した四隅が丸い正方形の貼付剤で、膏体面は無色透明のライナーで覆われている。

外形

断面図

面積

30cm2

販売名
※※ニュープロ パッチ18mg

販売名コード

1169700S5020

承認・許可番号

承認番号
※※22800AMX00365
欧文商標名
Neupro patch

薬価基準収載年月

※※2016年5月

販売開始年月

※※2016年6月

貯法・使用期限等

貯法:

室温保存
〔取扱い上の注意〕の項参照

使用期限:

※※外箱等に表示

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分

※※1枚中ロチゴチン 18mg

添加物

ポビドン、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビン酸、トコフェロール、その他2成分(膏体)

ポリエチレンテレフタレート/アルミニウムフィルム(支持体)

ポリエチレンテレフタレートフィルム(ライナー)

性状

無色〜微黄色の半透明の膏体を支持体に展延した四隅が丸い正方形の貼付剤で、膏体面は無色透明のライナーで覆われている。

外形

※※

断面図

面積

※※40cm2

一般的名称

ロチゴチン経皮吸収型製剤

警告

前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり、また突発的睡眠等により自動車事故を起こした例が報告されているので、患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、本剤貼付中には、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。(「重要な基本的注意 1.」の項及び「副作用 重大な副作用 1.突発的睡眠」の項参照)

禁忌

(次の患者には投与しないこと)

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

2.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

ニュープロ パッチ2.25mg、同パッチ4.5mg
●パーキンソン病
●中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群(下肢静止不能症候群)

※※ニュープロ パッチ9mg、同パッチ13.5mg、同パッチ18mg
●パーキンソン病

効能又は効果に関連する使用上の注意

レストレスレッグス症候群(下肢静止不能症候群)の診断は、国際レストレスレッグス症候群研究グループの診断基準及び重症度スケールに基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与すること。

用法及び用量

パーキンソン病
※※〔ニュープロ パッチ2.25mg、同パッチ4.5mg、同パッチ9mg、同パッチ13.5mg、同パッチ18mg
通常、成人にはロチゴチンとして1日1回4.5mg/日からはじめ、以後経過を観察しながら1週間毎に1日量として4.5mgずつ増量し維持量(標準1日量9mg〜36mg)を定める。なお、年齢、症状により適宜増減できるが、1日量は36mgを超えないこと。
本剤は肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部のいずれかの正常な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。

中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群(下肢静止不能症候群)
〔ニュープロ パッチ2.25mg、同パッチ4.5mg〕
通常、成人にはロチゴチンとして1日1回2.25mg/日からはじめ、以後経過を観察しながら1週間以上の間隔をあけて1日量として2.25mgずつ増量し維持量(標準1日量4.5mg〜6.75mg)を定める。なお、年齢、症状により適宜増減できるが、1日量は6.75mgを超えないこと。
本剤は肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部のいずれかの正常な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。

用法及び用量に関連する使用上の注意

全効能共通

(1)
本剤の貼付による皮膚刺激を避けるため、貼付箇所は毎回変更すること。(「重要な基本的注意 7.」の項参照)

(2)
貼付後、20〜30秒間手のひらでしっかり押し付けて、本剤が皮膚面に完全に接着するようにすること。

パーキンソン病

(1)
本剤の投与は、「用法・用量」に従い少量から開始し、幻覚、妄想等の精神症状、消化器症状、血圧等の観察を十分に行い、慎重に維持量(標準1日量9mg〜36mg)まで増量すること。(「慎重投与1.、3.」の項、「重要な基本的注意 2.、3.」の項及び「副作用 重大な副作用 2.幻覚、妄想、せん妄、錯乱」の項参照)

(2)
本剤の投与を中止する場合は、患者の状態を十分に観察しながら、徐々に減量すること。漸減の目安は、原則として1日おきに1日量として4.5mgずつ減量すること。(「重要な基本的注意 4.」の項及び「副作用 重大な副作用 3.悪性症候群」の項参照)

中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群(下肢静止不能症候群)
本剤の投与を中止する場合は、患者の状態を十分に観察しながら、徐々に減量すること。漸減の目安は、原則として1日おきに1日量として2.25mgずつ減量すること。(「重要な基本的注意 4.」の項及び「副作用 重大な副作用 3.悪性症候群」の項参照)

使用上の注意

慎重投与

(次の患者には慎重に投与すること)

1.
幻覚、妄想等の精神症状又はそれらの既往歴のある患者[症状が増悪又は発現しやすくなることがある。](「重要な基本的注意 3.」の項及び「副作用 重大な副作用 2.幻覚、妄想、せん妄、錯乱」の項参照)

2.
重篤な心疾患又はそれらの既往歴のある患者[心疾患が増悪又は再発することがある。]

3.
低血圧症の患者[症状が悪化することがある。](「重要な基本的注意 2.」の項参照)

4.
重度の肝障害のある患者[本剤は主として肝臓で代謝される。また、これらの患者での使用経験はなく安全性は確立されていない。]

5.
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)

重要な基本的注意

1.
本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により突発的睡眠等により自動車事故を起こした例が報告されている。突発的睡眠を起こした症例の中には、傾眠や過度の眠気のような前兆を認めなかった例あるいは投与開始後1年以上経過した後に初めて発現した例も報告されている。患者には本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。(〔警告〕の項及び「副作用 重大な副作用 1.突発的睡眠」の項参照)

2.
本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により起立性低血圧がみられることがある。本剤の投与は少量から開始し、めまい、立ちくらみ、ふらつき等の起立性低血圧の兆候や症状が認められた場合には、減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。

3.
本剤を他の抗パーキンソン剤と併用した場合、ジスキネジア、幻覚、妄想、錯乱等の副作用が発現しやすくなる可能性があるため、これらの副作用があらわれた場合には減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。(「副作用 重大な副作用 2.幻覚、妄想、せん妄、錯乱」の項参照)

4.
本剤の急激な減量又は中止により、悪性症候群を誘発することがあるため、減量・中止が必要な場合は漸減すること。(「副作用 重大な副作用 3.悪性症候群」の項参照)

5.
本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により病的賭博(個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態)、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されている。このような症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び介護者等にこのような衝動制御障害の症状について説明すること。

6.
レストレスレッグス症候群患者において、本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与によりAugmentation(症状発現が2時間以上早まる、症状の増悪、他の部位への症状拡大)が認められることがある。このような症状が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

7.
本剤の貼付により皮膚症状が発現した場合には、必要に応じてステロイド外用剤又は抗ヒスタミン外用剤等を使用するか、あるいは本剤の使用を中止するなど、症状に応じて適切な処置を行うこと。また、小水疱を含む適用部位反応が発現した場合、あるいは適用部位以外に及ぶ広範な皮膚炎が認められた場合には本剤の使用を速やかに中止すること。なお、適用部位に発疹や刺激反応等が認められた場合には、日光により発現部位の皮膚が変色するおそれがあるので、回復するまで発現部位への直射日光は避けること。

8.
本剤の貼り替えの際、貼付している製剤を除去せずに新たな製剤を貼付した場合、本剤の血中濃度が上昇するため、貼り替えの際は先に貼付した製剤を除去したことを十分に確認するよう患者及び介護者等に指導すること。

相互作用

本剤は主に抱合酵素(硫酸抱合酵素及びグルクロン酸抱合酵素)とCYP(CYP2C19、CYP1A2等)で代謝される。
(〔薬物動態〕の項参照)

併用注意

(併用に注意すること)

薬剤名等 
ドパミン拮抗剤
 フェノチアジン系薬剤、ブチロフェノン系薬剤、メトクロプラミド等

臨床症状・措置方法
本剤の作用が減弱するおそれがある。

機序・危険因子
本剤はドパミン作動薬であり、併用により両薬剤の作用が拮抗するおそれがある。

薬剤名等 
抗パーキンソン剤
 レボドパ、抗コリン剤、アマンタジン塩酸塩、ドロキシドパ、エンタカポン、セレギリン塩酸塩、ゾニサミド等

臨床症状・措置方法
ジスキネジア、幻覚、錯乱等の副作用が増強することがある。

機序・危険因子
相互に作用が増強することがある。

副作用

パーキンソン病
パーキンソン病患者を対象とした国内第II相、第III相及び長期投与試験において、739例に本剤が投与された。うち264例は第II相及び第III相試験の本剤投与群から長期投与試験に移行した継続投与例であり、評価例数はのべ1,003例であった。のべ1,003例中838例(83.5%)に臨床検査値の異常を含む副作用が報告されている。主な副作用は、適用部位反応572例(57.0%)、悪心160例(16.0%)、幻覚117例(11.7%)、ジスキネジア116例(11.6%)、傾眠90例(9.0%)、嘔吐76例(7.6%)等であった。

中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群(下肢静止不能症候群)
中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群患者を対象とした国内第II相、第III相及び長期投与試験において、411例に本剤が投与された。うち135例は第II相試験の本剤投与群から長期投与試験に移行した継続投与例であり、評価例数はのべ546例であった。のべ546例中399例(73.1%)に臨床検査値の異常を含む副作用が報告されている。主な副作用は、適用部位反応193例(35.3%)、悪心189例(34.6%)、傾眠78例(14.3%)、適用部位そう痒41例(7.5%)、頭痛40例(7.3%)、嘔吐40例(7.3%)等であった。

重大な副作用

1. 突発的睡眠(1%未満)
前兆のない突発的睡眠があらわれることがあるので、このような場合には、減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。(〔警告〕の項及び「重要な基本的注意 1.」の項参照)

2. 幻覚(7.6%)、妄想(1%未満)、せん妄(1%未満)、錯乱(頻度不明)
幻覚(主に幻視)、妄想、せん妄、錯乱があらわれることがあるので、このような場合には、減量又は投与を中止するとともに、必要に応じて抗精神病薬を使用するなどの適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意 3.」の項参照)

3. 悪性症候群(1%未満)
本剤の急激な減量又は中止、あるいは非定型抗精神病薬の併用により、悪性症候群があらわれることがある。観察を十分に行い、発熱、意識障害、無動無言、高度の筋硬直、不随意運動、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗、血清CK(CPK)の上昇等があらわれた場合には悪性症候群の症状である可能性があるため、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意 4.」の項参照)

4. 肝機能障害(頻度不明)
AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、γ-GTP上昇等の肝機能障害があらわれることがあるので、このような場合には、減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

精神神経系
5%以上 
傾眠(10.8%)、
ジスキネジア(7.5%)

精神神経系
1〜5%未満 
頭痛、浮動性めまい、体位性めまい、不眠

精神神経系
1%未満 
※浮遊感、ジストニア、回転性めまい、幻聴、パーキンソン症状(すくみ足、パーキンソン歩行等)、振戦、意識障害(意識消失、意識レベルの低下等)、悪夢、うつ病、睡眠障害、失神、焦燥、レストレスレッグス症候群、不安、衝動制御障害(病的賭博、強迫性購買、暴食等)、多汗、味覚異常、感覚鈍麻、錯覚、病的性欲亢進、精神症状、強迫性障害、ドパミン調節障害症候群

精神神経系
頻度不明 
嗜眠、異常な夢、痙攣、失見当識、激越

消化器
5%以上 
悪心(22.5%)、嘔吐(7.5%)

消化器
1〜5%未満 
便秘、食欲不振、腹部不快感、口渇

消化器
1%未満 
腹痛、下痢、消化不良、胃潰瘍、胃炎、胃腸炎、口内炎、口腔内不快感、口内乾燥、逆流性食道炎

循環器
1〜5%未満 
起立性低血圧

循環器
1%未満 
動悸、心房細動、上室性頻脈、高血圧、低血圧

呼吸器
1%未満 
呼吸困難、咽喉頭障害(疼痛、不快感等)、咳、しゃっくり

血液
1%未満 
貧血、白血球数減少、白血球数増多、赤血球数減少

泌尿器
1%未満 
尿潜血、排尿困難

過敏症
1〜5%未満 
発疹

過敏症
1%未満 
そう痒、蕁麻疹、紅斑

過敏症
頻度不明 
血管浮腫(顔面浮腫、眼瞼浮腫等)

眼  
1%未満 
視覚異常、眼のチカチカ

眼  
頻度不明 
霧視

腎臓
1%未満 
BUN上昇、尿糖

代謝
1%未満 
血糖上昇、低カリウム血症、低ナトリウム血症

筋・骨格系
1〜5%未満 
CK(CPK)上昇

筋・骨格系
1%未満 
姿勢異常、斜頚、筋骨格硬直、筋骨格痛、背部痛、四肢痛、頚部痛、筋痙縮、関節痛

適用部位注)
5%以上 
適用部位反応(49.4%)

適用部位注)
1〜5%未満 
適用部位そう痒、適用部位紅斑

適用部位注)
1%未満 
適用部位変色、適用部位水疱、適用部位刺激感、適用部位びらん、適用部位発疹、適用部位浮腫

その他
1〜5%未満 
倦怠感、末梢性浮腫、体重減少

その他
1%未満 
疲労、無力症、発熱、熱感、ほてり、冷汗、転倒、耳鳴、耳痛、不正出血、不規則月経、勃起障害、鼻炎、皮膚色素脱失

その他
頻度不明 
体重増加

注)このような場合には貼付部位を変えるなど適切な処置を行うこと。

*:自発報告又は海外のみで認められた副作用のため頻度不明。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[妊娠中の婦人に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。なお、生殖発生毒性試験で次のことが報告されている。]

(1)
マウス及びラットの受胎能試験において、血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した雌受胎能の低下がみられた1)

(2)
マウス及びラットの胚・胎児発生試験において、血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した早期吸収胚の増加がみられた1)

(3)
ラットの出生前及び出生後試験において、血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した授乳障害による出生児の生存性、発育及び機能の低下がみられた1)

2.
授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。[臨床試験で本剤投与後に血漿中プロラクチン濃度の低下が認められたため、乳汁分泌が抑制されるおそれがある。また、動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている2)。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。(使用経験がない。)

過量投与

徴候、症状

本剤の過量投与により、悪心、嘔吐、不随意運動、錯乱、痙攣等のドパミン受容体刺激作用に関連する症状の発現が予想される。

処置

過量投与が疑われる場合には、速やかに本剤をすべて除去すること。
精神症状が見られた場合には、抗精神病薬の投与を考慮する。また、輸液の点滴静注、心電図モニター、血圧測定等の適切な処置とともに、一般的な支持療法も考慮すること。なお、血液透析は有用でないと考えられる。

適用上の注意

使用時

(1)
貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。なお、貼付する部位にクリーム、ローション又はパウダーを塗布しないこと。

(2)
皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えること。

(3)
創傷面に使用しないこと。

(4)
適用部位を外部熱(過度の直射日光、あんか、サウナなどのその他の熱源)に曝露させないこと。[貼付部位の温度が上昇すると本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。]

(5)
本剤をハサミ等で切って使用しないこと。[ハサミ等で裁断すると本剤の有効成分が析出し、血中濃度が低下するおそれがある。]

(6)
本剤を扱った後は、手に付着した薬剤を除去するため、手を洗うこと。手洗い前に目に触れないこと。

(7)
貼付24時間後も本剤の成分が残っているので、使用済みの製剤は接着面を内側にして折りたたみ、小児の手及び目の届かないところに安全に廃棄すること。

その他の注意

1.
以下の療法を行うときには、前もって本剤を除去すること。

(1)
電気的除細動(DC細動除去等)[自動体外式除細動器(AED)等と接触した場合、本剤の支持体にアルミニウムが含まれるため、本剤の貼付部位に火傷を引き起こすおそれがある。]

(2)
MRI(核磁気共鳴画像法)[本剤の支持体にアルミニウムが含まれるため、本剤の貼付部位に火傷を引き起こすおそれがある。]

(3)
ジアテルミー(高周波療法)[本剤の温度が上昇するおそれがある。]

2.
麦角系ドパミン受容体作動薬の投与中に、後腹膜線維症、肺浸潤、胸水、胸膜肥厚、心膜炎、心弁膜症等の線維性合併症が報告されている。

3.
アルビノラットに13週間反復皮下投与した試験において、網膜変性が報告されている1)

4.
In vitro 安全性薬理試験において、イヌプルキンエ線維の活動電位持続時間に対して弱い延長作用を示し、また急速活性化遅延整流カリウム電流(hERGによりエンコードされる)を濃度依存的に阻害した3)。なお、外国人パーキンソン病患者に本剤54mgを経皮投与したQT/QTc評価試験では、QT間隔の延長はみられなかった4)

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1)
単回投与

健康成人に本剤4.5mgを単回投与(24時間貼付)した時のロチゴチンの血漿中濃度推移を図1に、血漿中薬物動態パラメータを表1に示した5)



図1 ロチゴチン4.5mg単回投与時(24時間貼付)のロチゴチンの血漿中濃度推移

(2)
反復投与

健康成人に本剤2.25mg、4.5mg及び9mgをそれぞれ3日間計9日間反復投与(1日1回24時間貼付)した時の定常状態(3回目の投与時)でのロチゴチンの血漿中薬物動態パラメータを表2に示した。ロチゴチンの血漿中濃度は新しい貼付剤を貼付後2時間はわずかに減少した。その後、貼付後7〜17時間で最大値まで上昇した6)

(3)
パーキンソン病患者

パーキンソン病患者を対象とした臨床試験より得られた各維持用量における定常状態時の血漿中ロチゴチン濃度を図2に示した。ロチゴチンの血漿中濃度は概ね36mg/日まで用量に依存して増加していた。なお、最高維持用量である36mg/日を投与した際のロチゴチンの血漿中濃度は2,877±1,992pg/mLであった7)



図2 パーキンソン病患者における維持用量ごとの血漿中ロチゴチン濃度

(4)
レストレスレッグス症候群患者

レストレスレッグス症候群患者を対象とした臨床試験より得られた各維持用量における定常状態時の血漿中ロチゴチン濃度を図3に示した。ロチゴチンの血漿中濃度は 2.25mg/日から6.75mg/日の範囲で用量に依存して増加していた。なお、最高維持用量である6.75mg/日を投与した際のロチゴチンの血漿中濃度は456±239pg/mLであった7)



図3 レストレスレッグス症候群患者における維持用量ごとの血漿中ロチゴチン濃度

(5)
貼付部位(参考:外国人による成績)

ロチゴチン(18mg/日)を6ヵ所の貼付部位(肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部)に投与した場合のロチゴチンの血漿中濃度推移は類似していた。Cmax,ss及びAUCt,ssにおいて、貼付部位による明らかな差は認められなかった8)

(6)
絶対的バイオアベイラビリティ(参考:外国人による成績)

健康成人における経皮投与でのロチゴチンの絶対的バイオアベイラビリティは36.9%であった9)

2. 蛋白結合率
ロチゴチンのヒト血漿中での蛋白結合率は91.6%であった10)

3. 代謝酵素
ロチゴチンの硫酸抱合反応にはSULT1A1、SULT1A2、SULT1A3及びSULT1Eが、グルクロン酸抱合反応にはUGT1A9及びUGT2B15が関与している11, 12)。また、酸化反応にはCYP2C19、CYP1A2など複数のCYP分子種が関与している13)

4. 排泄(参考:外国人による成績)
14C-ロチゴチンを4.5mg単回投与(24時間貼付)した時、ロチゴチンの吸収率は投与量の46.14%であった。投与された放射能のうち、30.43%及び10.21%がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された。吸収量に対する放射能の尿中及び糞中排泄率の合計は87.44%であった14)
14C-ロチゴチンを1.2mg静脈内投与した時、尿中には主にロチゴチン硫酸抱合体、ロチゴチングルクロン酸抱合体、ロチゴチンの脱プロピル体の硫酸抱合体として排泄された。未変化体は尿中にほとんど排泄されなかった9)

5. 相互作用(参考:外国人による成績)
・ 健康成人において、オメプラゾール(40mg/日6日間投与)の併用投与はロチゴチン(9mg/日)の薬物動態に影響を与えなかった15)
・ 健康成人において、シメチジン(800mg/日7日間投与)の併用投与はロチゴチン(9mg/日)の薬物動態に影響を与えなかった16)
・ 健康成人において、ドンペリドン(30mg/日5日間投与)の併用投与はロチゴチン(4.5mg/日)の薬物動態に影響を与えなかった17)
・ レストレスレッグス症候群患者において、L-dopa配合剤(レボドパ100mg/カルビドパ25mg)(1日2回投与)とロチゴチン(9mg/日)の併用投与はそれぞれの薬物動態に影響を与えなかった18)
・ 健康成人において、経口ホルモン避妊薬(エチニルエストラジオール0.03mg/レボノルゲストレル0.15mg製剤)とロチゴチン(6.75mg/日)の併用投与はそれぞれの薬物動態に影響を与えなかった。また、ロチゴチンは経口ホルモン避妊薬の排卵抑制作用に影響を与えなかった19)

6. その他(外国人による成績)

腎障害
健康成人8例(CLcr≧80mL/min)、中等度腎機能障害者7例(50mL/min>CLcr≧30mL/min)、高度腎機能障害者8例(CLcr<30mL/min、非透析者)及び末期腎機能障害者8例(CLcr<15mL/min、透析者)に本剤4.5mgを単回投与(24時間貼付)した時、中等度、高度及び末期腎機能障害者の血漿中ロチゴチンのAUCtはそれぞれ健康成人の0.88倍、1.14倍、1.05倍であり、Cmaxはそれぞれ健康成人の0.93倍、1.18倍、1.25倍であった20)

肝障害
健康成人8例及び中等度の肝機能障害者8例(Child-Pugh分類B)に本剤4.5mgを3日間投与(1日1回24時間貼付)した時、中等度肝機能障害者の血漿中ロチゴチンのAUC24,ss及びCmax,ssは健康成人の0.90倍及び0.94倍であった21)

表1 ロチゴチン4.5mg単回投与時(24時間貼付)のロチゴチンの血漿中薬物動態パラメータ

投与量 AUCta
(pg・h/mL)
 
Cmaxa
(pg/mL)
 
tmaxb(h) t1/2c(h) 
4.5mg/日 4,382.12(55.3)  224.92(55.8) 16.0(12-25) 5.332(2.448) 

例数:24例
a:幾何平均値(%CV)、b:中央値(範囲)、c:算術平均値(標準偏差)


表2 ロチゴチン2.25mg、4.5mg及び9mg反復投与時(1日1回24時間貼付)のロチゴチンの血漿中薬物動態パラメータ

投与量 AUC24,ssa
(pg・h/mL)
 
Cmax,ssa
(pg/mL)
 
tmaxb(h) t1/2c(h) 
2.25mg/日 2,277.2(37.9) 127.00(38.8) 10.0(0-16) − 
4.5mg/日 4,216.9(30.1) 224.89(32.0) 16.0(0-24) − 
9mg/日 12,008.9(38.7) 668.24(43.2) 8.0(4-24) 6.357(1.250) 

例数:12例
a:幾何平均値(%CV)、b:中央値(範囲)、c:算術平均値(標準偏差)


臨床成績

1.
パーキンソン病

L-dopa非併用早期パーキンソン病患者を対象とした二重盲検比較試験(12週間投与、176例)において、本剤(36mg/日)はプラセボと比較し、最終評価時(FAS、LOCF)においてUPDRS(Unified Parkinson's Disease Rating Scale)PartII(日常生活動作)とPartIII(運動能力検査)の合計スコアの和(UPDRS PartII+PartIII合計スコア)を統計学的に有意に改善した(表3)22)
52週間(用量漸増・維持期:12週間、維持治療期:40週間)の継続長期投与試験(140例)において、最終評価時のUPDRS PartII+III合計スコアは−6.5±10.1の低下(FAS、LOCF)が認められ、長期投与においても安定した改善が認められた23)
L-dopa併用進行期パーキンソン病患者を対象とした二重盲検比較試験(16週間投与、412例)において、本剤(36mg/日)はプラセボと比較し、最終評価時(FAS、LOCF)においてUPDRS PartIIIの合計スコアを統計学的に有意に改善した。また、本剤のスコアの改善はロピニロール塩酸塩(15mg/日)に比較し劣らないことが示された(表4)24)
52週間(用量漸増・維持期:12週間、維持治療期:40週間)の継続長期投与試験(312例)において、最終評価時のUPDRS PartIII合計スコアは−7.5±8.6の低下(FAS、LOCF)が認められ、長期投与においても安定した改善が認められた25)

2.
特発性レストレスレッグス症候群

特発性レストレスレッグス症候群患者を対象とした二重盲検比較試験(13週間投与、282例)において、本剤はプラセボと比較し、最終評価時(FAS、LOCF)においてIRLS(International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale)合計スコアを統計学的に有意に改善した(表5)26)
52週間(用量調節期:8週間、維持治療期:44週間)継続長期投与試験(184例)において、本剤投与により最終評価時におけるIRLS合計スコアの変化量は−10.4±9.1(FAS、LOCF)であり、安定した減少を示した27)

表3 UPDRS PartII+PartIII合計スコアの変化量(FAS、LOCF)

投与群 例数 UPDRS PartII+PartIII合計
スコアa
ベースライン
 
UPDRS PartII+PartIII合計
スコアa
最終評価時
 
UPDRS PartII+PartIII合計
スコアa
変化量
 
優越性
プラセボに対する差
(95%CI)
 
ロチゴチン 88 27.0±11.8 18.6±12.2 -8.4±9.7 -4.3(-7.0〜-1.7)
p=0.002b 
プラセボ 88 28.2±12.2 24.2±14.4 -4.1±8.2 -4.3(-7.0〜-1.7)
p=0.002b 

a:平均値±標準偏差
b:両側有意水準0.05のt検定




表4 UPDRS PartIII合計スコアの変化量(FAS、LOCF)

投与群 例数 UPDRS PartIII合計
スコアa
ベースライン
 
UPDRS PartIII合計
スコアa
最終評価時
 
UPDRS PartIII合計
スコアa
変化量
 
優越性
プラセボに対する差
(95%CI)
 
非劣性
ロピニロール
に対する差
(95%CI)
 
ロチゴチン 164 25.8±10.6 14.9±10.6 -10.9±8.1 -6.4(-8.7〜-4.1)
p<0.001b 
-1.4(-3.2〜0.5)c
p=0.156b 
プラセボ 83 25.6±10.4 21.1±14.0 -4.5±9.7 -6.4(-8.7〜-4.1)
p<0.001b 
-1.4(-3.2〜0.5)c
p=0.156b 
ロピニロール 165 25.8±11.0 16.3±11.4 -9.5±8.7 -6.4(-8.7〜-4.1)
p<0.001b 
-1.4(-3.2〜0.5)c
p=0.156b 

a:平均値±標準偏差
b:両側有意水準0.05のt検定(分散分析によるプラセボ群又はロピニロール群との比較)
c:非劣性マージン2.5


表5 IRLS合計スコアの変化量(FAS、LOCF)

投与群 例数 IRLS合計スコアa
ベースライン
 
IRLS合計スコアa
最終評価時
 
IRLS合計スコアa
変化量
 
優越性
プラセボに対する差
(95%CI)
4.5mg
 
優越性
プラセボに対する差
(95%CI)
6.75mg
 
4.5mg/日 93 23.3±5.3 9.0±8.3 -14.3±8.9 -2.8(-5.3〜-0.3)
p=0.030b 
-3.1(-5.6〜-0.6)
p=0.016b 
6.75mg/日 94 22.7±5.1 8.1±7.9 -14.6±9.0 -2.8(-5.3〜-0.3)
p=0.030b 
-3.1(-5.6〜-0.6)
p=0.016b 
プラセボ 95 23.1±4.9 11.5±8.7 -11.6±8.2 -2.8(-5.3〜-0.3)
p=0.030b 
-3.1(-5.6〜-0.6)
p=0.016b 

a:平均値±標準偏差
b:両側有意水準0.05のt検定(閉手順法を用いた分散分析によるプラセボ群との比較)


薬効薬理

1. パーキンソン病様動物モデルに対する作用

(1) MPTP誘発症状改善作用
皮下投与により、MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) 処置コモンマーモセットにおいて低下した自発運動量の増加を示した。更に、運動機能障害に対して改善作用を示した。これらの効力は用量依存的であった28)

2. 作用機序

(1) ドパミン受容体に対する作用
すべてのドパミン受容体サブタイプ(D1〜D5)に対して高い結合親和性及びアゴニスト活性を示した29)

(2) ドパミン受容体刺激作用
筋肉内投与により、MPTP片側内頸動脈注入サルモデル(ブタオザル)において、傷害反対側への旋回運動を誘発した30)。更に、同モデルにおいて貼付剤を用いた経皮投与により、その効力は長時間持続した31)

有効成分に関する理化学的知見

一般名:
ロチゴチン〔Rotigotine(JAN)〕

化学名:
:(6S )-6-{Propyl[2-(thiophen-2-yl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol

構造式:

分子式:
C19H25NOS

分子量:
315.47

性状:
白色〜淡褐色の粉末である。N,N -ジメチルホルムアミドに溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けやすく、水にほとんど溶けない。

融点:
94.0〜100.0℃

取扱い上の注意

1.
使用するまでは小袋内で保管すること。

2.
※小児の手及び目の届かない、高温にならないところに保管するよう指導すること。

包装

ニュープロ パッチ2.25mg:28枚(1枚×28)、70枚(1枚×70)

ニュープロ パッチ4.5mg:28枚(1枚×28)、70枚(1枚×70)

ニュープロ パッチ9mg:28枚(1枚×28)、70枚(1枚×70)

ニュープロ パッチ13.5mg:35枚(1枚×35)

※※ニュープロ パッチ18mg:35枚(1枚×35)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
細木英司:社内資料(毒性試験), 2012

2)
Bird, H.:社内資料(ラットにおける乳汁移行), 2003

3)
細木英司:社内資料(安全性薬理試験), 2004

4)
Malik, M. et al.:Clin. Pharmacol. Ther., 84(5), 595-603, 2008

5)
Port, A.:社内資料(単回経皮投与試験), 2004

6)
Port, A.:社内資料(反復経皮投与試験), 2004

7)
金 盛烈:社内資料(薬物動態関連の統合解析), 2012

8)
Jacobus, J.D.T.:社内資料(異なる貼付部位における経皮投与試験), 2004

9)
Cawello, W. et al.:Drug Metab. Dispos., 37(10), 2055-2060,2009

10)
Schneider, A.:社内資料(各種動物血漿におけるたん白結合試験), 2001

11)
Hansen, K.:社内資料(ヒトSULT分子種同定試験), 2005

12)
Hansen, K.:社内資料(ヒトUGT分子種同定試験), 2005

13)
Eagling, V.A.:社内資料(ヒトCYP分子種同定試験), 2001

14)
Cawello, W. et al.:Clin. Pharmacokinet., 46(10), 851-857,2007

15)
Botha, F.:社内資料(オメプラゾールとの相互作用), 2007

16)
Waitzinger, J.:社内資料(シメチジンとの相互作用), 2003

17)
Braun, M. et al.:Br. J. Clin. Pharmacol., 67(2), 209-215, 2009

18)
Braun, M. et al.:J. Clin. Pharmacol., 49(9), 1047-1055, 2009

19)
Braun, M. et al.:Br. J. Clin. Pharmacol., 68(3), 386-394, 2009

20)
Cawello, W. et al.:Br. J. Clin. Pharmacol., 73(1), 46-54, 2012

21)
※Cawello, W. et al.:Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 39(3), 155-163, 2014

22)
桑原和男:社内資料(L-dopa非併用パーキンソン病患者 第II/III相試験), 2011

23)
井藤健介:社内資料(L-dopa非併用パーキンソン病患者 第II/III相試験の継続長期投与試験), 2011

24)
高橋昌義:社内資料(L-dopa併用進行期パーキンソン病患者 第III相試験), 2011

25)
井藤健介:社内資料(L-dopa併用進行期パーキンソン病患者 第III相試験の継続長期投与試験), 2012

26)
冨島さやか:社内資料(レストレスレッグス症候群患者 第III相試験), 2011

27)
高橋昌義:社内資料(レストレスレッグス症候群患者 後期第II相試験の継続長期投与試験), 2011

28)
Rose, S. et al.:Behav. Pharmacol., 18(2), 155-160, 2007

29)
※Wood, M. et al.:Br. J. Pharmacol., 172(4), 1124-1135, 2015

30)
Belluzzi, J.D.:社内資料(パーキンソン病サルモデルに関する試験1), 1988

31)
Belluzzi, J.D.:社内資料(パーキンソン病サルモデルに関する試験2), 1990

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

大塚製薬株式会社 医薬情報センター

〒108-8242 東京都港区港南2-16-4 品川グランドセントラルタワー

電話 0120-189-840

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製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
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東京都千代田区神田司町2-9